造血干细胞 (HSC) 和 T 细胞是密切相关的谱系依赖性细胞群，广泛用作治疗血液恶性肿瘤和某些类型实体瘤的治疗产品。这些细胞疗法可以挽救生命；然而，它们的功效常常受到影响其活性和细胞特性的因素的限制。这些因素中包括线粒体代谢，它影响 HSC 和 T 细胞的功能和命运。线粒体除了是“细胞发电站”之外，还提供代谢中间体，用作表观遗传修饰和染色质重塑的底物，从而驱动分化过程中的细胞命运决定。此外，线粒体健康和线粒体质量控制机制与细胞功能密切相关，这些线粒体特性的损害与 T 细胞耗竭和衰老等因素导致的细胞功能障碍相关。在这里，我们概述了线粒体在塑造这些谱系相关细胞群的行为中的作用。此外，我们讨论了新型线粒体靶向策略在增强基于 HSC 和 T 细胞的癌症免疫疗法方面的潜力，并强调了此类方法的设计和应用如何需要考虑 HSC 和 T 细胞之间代谢的相似性和差异。请参阅第 14 页的相关文章。 1302.©2023 美国癌症研究协会。

T 细胞识别肿瘤中多种类型的抗原，包括异常表达的非突变蛋白（因此与正常组织共享，称为自身/共享抗原（SSA））以及突变蛋白或致癌病毒蛋白（称为自身/共享抗原）。作为肿瘤特异性抗原（TSA）。免疫检查点阻断 (ICB) 等免疫疗法可以激活 T 细胞针对 TSA 的反应，从而控制肿瘤，也可以激活针对 SSA 的 T 细胞反应，从而导致免疫相关不良事件 (IrAE)。为了提高抗 TSA 免疫力，同时限制抗 SSA 自身反应性，我们需要了解肿瘤特异性 CD8 T 细胞 (TST) 和 SSA 特异性 CD8 T (SST) 细胞在肿瘤发生过程中如何响应同源抗原而分化。因此，我们开发了一种遗传癌症小鼠模型，可以在肝癌发展过程中纵向追踪 TST 和 SST 分化。我们发现，随着时间的推移，TST 和 SST 都失去了效应功能，但 TST 长期持续存在，并具有功能障碍/耗尽表型（包括 PD1、CD39 和 TOX 的表达），而 SST 过早退出细胞周期并从肝脏病变中消失。然而，SST 在脾脏中持续存在功能失调的 TCF1 PD1- 状态：无法产生效应细胞因子或响应针对 PD1 或 PDL1 的 ICB 进行增殖。因此，我们的研究确定了对 SSA 反应的 T 细胞占据的功能失调的 T 细胞状态：缺乏效应器功能的 TCF1 PD1 状态，证明肿瘤抗原的类型/特异性可能决定肿瘤反应性 T 细胞的分化。

在对抗 PD-1/PD-L1 治疗耐药的肿瘤中，无法释放 T 细胞控制，这似乎与抑制性巨噬细胞有关。 V 域 T 细胞激活免疫球蛋白抑制因子 (VISTA) 是一种非冗余免疫检查点，可诱导 T 细胞和骨髓细胞免疫抑制。我们确定高水平的 VISTA 免疫细胞与晚期相关，并预测接受或不接受卡介苗免疫治疗的膀胱癌患者的生存率较差。 VISTA 免疫细胞和 PD-L1 免疫细胞或 PD-1 T 细胞的高浸润组合预测最差的预后。流式细胞术和多重免疫荧光染色证实巨噬细胞中VISTA表达高于T细胞或中性粒细胞，并且只有VISTA CD163巨噬细胞密度才能预测膀胱癌患者的不良预后。 Toll 样受体 (TLR) 激动剂可以触发巨噬细胞的先天免疫反应。 VISTA mAb 13F3 增强了 TLR3 特异性佐剂在体外诱导巨噬细胞活化的能力。在 MB49 同基因小鼠模型中，与 TLR3 特异性佐剂联合使用 VISTA mAb 13F3 治疗可抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间。联合治疗减少了 CD206 抗炎巨噬细胞和免疫抑制分子 TGF-β1，但上调了肿瘤微环境中的免疫刺激分子（Ifna、Ifnb 和 Trail）并增加了 CD8 T 细胞/Treg 比率。这些发现表明，免疫细胞（尤其是巨噬细胞内）的 VISTA 表达升高与膀胱癌患者的不良预后密切相关。将 VISTA 与 TLR3 特异性佐剂协同作用，可触发膀胱癌小鼠的有效抗肿瘤免疫并延迟肿瘤生长。

单独的新辅助化疗（NAC）或与靶向治疗联合代表了局部三阴性乳腺癌（TNBC）的护理标准。然而，只有一小部分患者有反应，因此需要更好地了解 TNBC 生态系统中建立连续和多维相互作用的复杂元素。解决这种复杂性需要新的空间定义方法。在这里，我们使用空间转录组学来研究诊断时 TNBC 的多维组织，并探索每个细胞成分对 NAC 反应的贡献。从一系列连续回顾性 TNBC 病例开始，我们设计了一项病例对照研究，包括 24 例 TNBC 患者，其中 12 例在 NAC 后经历了病理完全缓解 (pCR)，12 例无缓解或进展 (pNR)。对 200 多个感兴趣区域 (ROI) 进行了分析。我们的计算方法描述了一个概括临床治疗反应的模型。这些数据在独立的患者队列中得到了验证。比较 pCR 患者和 pNR 患者，在肿瘤、基质和免疫浸润中检测到转录程序的差异。在 pCR 中，观察到肿瘤块和浸润淋巴细胞之间的空间污染，并通过干扰素信号传导的大量激活来维持。相反，pNR 病变显示促血管生成信号和氧代谢增加。在基质中仅观察到适度的差异，揭示了免疫浸润的基于拓扑的功能异质性。因此，空间转录组学提供了有关 TNBC 多维性的基本信息，并可以有效预测肿瘤行为。这些结果为 TNBC 治疗方法的改进和个性化开辟了新的视角。

龙葵是一种流行的传统药物，用于治疗包括风湿病和关节痛在内的各种炎症性疾病。目前的研究旨在评估龙葵的抗关节炎机制。使用正己烷、甲醇、氯仿和水制备了四种提取物。抗伤害和抗炎活性以 100、200 和 300 毫克/公斤体重进行。分别通过热板法和角叉菜胶诱导爪水肿法测定每种提取物的 PO。抗关节炎研究是在完全弗氏佐剂 (CFA) 诱导的关节炎中使用氯仿和水提取物（300 毫克/千克）进行的。在第 0 天和每 4 天记录一次，直至 28 天。评估了血液学、炎症和氧化生物标志物。结果表明，所有提取物均具有显着的镇痛作用（p < 0.05）并减少爪子炎症。 300 mg/kg 的氯仿 (72.19%) 和水性 (71.30%) 提取物分别实现了对角叉菜胶诱导的炎症的最高抑制百分比。在 CFA 模型中，两种提取物均显示爪子尺寸和踝关节直径显着减小 (p<<0.05)。 RT-qPCR 分析显示白细胞介素 4 和白细胞介素 10 上调，白细胞介素 1β、白细胞介素 6、肿瘤坏死因子-α、环氧化酶-2、核因子-κB、前列腺素 E 合酶 2 表达下调，和干扰素-γ。观察到超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽水平显着增加。因此，得出的结论是，龙葵叶提取物可调节炎症标志物的表达并改善氧化应激，从而减轻 CFA 诱导的关节炎。© 2023。作者获得 Springer Nature Switzerland AG 的独家许可。

胱氨酸-谷氨酸转运蛋白 (xCT) 是一种质膜转运蛋白，可输入胱氨酸并间接有助于与细胞内谷胱甘肽水平增加相关的氧化应激抵抗。犬脂肪干细胞 (CADDSC) 包括 xCT 阳性亚群，在体外成骨分化过程中显示出相对较低的成骨标志物表达。柳氮磺吡啶 (SSZ) 是一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，可抑制癌细胞中 xCT 的表达。在这项研究中，我们发现 100 µM SSZ 处理显着抑制 CADSC 中 xCT mRNA 的表达，但在相同条件下没有显着影响细胞增殖。此外，这种治疗降低了细胞内谷胱甘肽浓度。在体外成骨分化过程中，50 µM 和 100 µM 的 SSZ 处理显着增加了茜素红染色及其定量，以及浓度依赖性成骨分化标志物（BMP1 和 SPP）mRNA 表达。我们的结果表明，SSZ 增强了 CADSC 的成骨分化潜力，并有可能在犬骨再生医学中表现出优异的治疗效果。

瓦尔堡效应的特征是乳酸水平升高，但没有组织缺氧或休克，已在患有侵袭性淋巴增殖性恶性肿瘤的患者中得到描述。然而，对该人群的临床特征和长期结果仍知之甚少。我们回顾性分析了 2017 年 1 月至 2022 年 12 月入住 ICU 的 135 例侵袭性淋巴增殖性恶性肿瘤患者。患者被分为三组： 临床 Warburg 效应 (CWE) 、高乳酸水平无 Warburg (NW-HL) 和乳酸水平正常无 Warburg (NW-NL)。比较各组之间的临床特征和结果，并使用多变量分析确定与 1 年死亡率和 CWE 相关的因素。在 135 名患者中，46 名 (34%) 患有 CWE。与其他组相比，该组患有伯基特淋巴瘤和 T 细胞淋巴瘤的比例更高，肿瘤负荷更大，骨和大脑受累更频繁。 1 年时，72 名患者 (53%) 死亡，CWE 和 NW-HL 组（各 70%）的死亡率显着高于 NW-NL 组（38%）。与 1 年死亡率独立相关的因素包括年龄 [HR = 1.02 CI 95% (1.00-1.04)]、入院时 SOFA 总分 [HR = 1.19 CI 95% (1.12-1.25)] 和 CWE [HR = 3.87 CI] 95%（2.13-7.02）]。与CWE相关的主要因素是肿瘤溶解综合征[OR = 2.84 CI 95% (1.14-7.42)]、潜在恶性肿瘤的骨受累[OR = 3.58 CI 95% (1.02-12.91)]、总SOFA评分入院 [OR = 0.81 CI 95% (0.69-0.91)] 和入院时低血糖 [OR = 14.90 CI 95% (5.42-47.18)]。与未治疗的患者相比，CWE 与较高的肿瘤负荷和增加的 1 年死亡率相关这个条件。我们的研究结果强调了将 CWE 患者视为高危人群的重要性，因为尽管不需要先进的器官支持，但他们的结果与淋巴瘤和休克患者的结果非常相似。临床医生应认识到管理这些患者的紧迫性，并考虑早期干预以改善其预后。© 2023。La Société de Réanimation de Langue Francaise = 法国重症监护协会 (SRLF)。

法尼醇 X 受体 (FXR) 是一种配体激活的转录因子，在调节肠肝循环内的胆汁酸代谢中发挥着至关重要的作用。除了影响各种组织的代谢紊乱和免疫失衡之外，FXR 还与微生物群调节、肠脑通讯和肝脏疾病有关。肝脏作为重要的代谢和解毒器官，很容易受到酒精、病毒、药物和高脂肪饮食等因素的损害。慢性或复发性肝损伤可最终导致肝纤维化，如果不及时治疗，可能会发展为肝硬化甚至肝癌，造成重大健康风险。然而，就 FDA 批准的药物而言，肝纤维化的治疗选择仍然有限。最近对 FXR 结构的深入了解，加上动物和临床研究，揭示了其在肝纤维化中的潜在药理作用。在基础研究和临床应用方面均取得了进展。这篇综述批判性地审视了 FXR 研究的最新进展，强调了其在肝纤维化治疗中的作用所面临的挑战和潜在机制。

病毒与宿主的相互作用可以揭示治疗感染的潜在有效和选择性治疗靶点。在这里，我们使用人类 Caco-2 结肠癌细胞作为模型，对病毒复制动态和宿主细胞对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的转录反应进行了综合分析。时间分辨RNA测序显示，感染后，细胞立即转录激活与介导抗病毒反应的炎症途径相关的基因，随后涉及核糖体和线粒体功能的基因表达增加，从而表明蛋白质发生快速改变生产和细胞能量供应。在后期阶段，即感染后 24 至 48 小时之间，参与代谢过程的基因（特别是与外源代谢相关的基因）的表达下降。纳入 SARS-CoV-2 复制的数学模型表明，SARS-CoV-2 蛋白抑制宿主的抗病毒反应，并且病毒转录本超出了宿主细胞的翻译能力。针对宿主细胞中表现出转录增加的激酶依赖性途径，在抑制病毒复制方面与病毒靶向抑制剂一样有效。我们在该模型系统中的发现描绘了 SARS-CoV-2 病毒与宿主相互作用的序列，这可能有助于识别可抑制感染的药物宿主途径。

淋巴细胞激活基因 3 (LAG3) 是一种抑制性免疫检查点受体，可抑制自身免疫和抗肿瘤反应，但其进化上保守的细胞质尾部缺乏经典的抑制基序。主要组织相容性复合体 II 类（MHC II 类）是一种已确定的 LAG3 配体，纤维蛋白原样蛋白 1 (FGL1)、淋巴结窦内皮细胞 C 型凝集素 (LSECtin) 和 Galectin-3 已被提议作为替代结合伴侣在 LAG3 功能中发挥重要作用。在这里，我们使用荧光人类T细胞报告系统来研究LAG3的功能。我们发现，与受体程序性细胞死亡蛋白1相比，LAG3在MHC II类分子存在的情况下减少了对T细胞受体刺激的反应。对缺失突变体的分析表明，LAG3胞质尾部的RRFSALE基序是LAG3 介导的抑制是必要且充分的。在该系统中，FGL1（而不是 LSECtin 或 Galectin-3）充当 LAG3 配体，微弱地诱导抑制。 LAG3 阻断抗体减弱了报告细胞中 LAG3 介导的抑制，并且即使在没有 LAG3 配体的情况下也增强了报告细胞的活化，这表明它们可能独立于其阻断作用而增强 T 细胞反应。