前列腺癌（PrCa）基因组异质性导致对雄激素剥夺等疗法的抵抗。这种异质性可以在进化原理的背景下解读，但目前的临床试验并未将进化作为一个基本特征。原发性前列腺癌进化背景下的基因组数据分析是否可以在研究和临床领域提供独特的附加价值仍然是一个悬而未决的问题。我们使用新颖的处理技术来获取全基因组数据以及 3D 解剖和组织形态学分析患有高危 PrCa 且接受根治性前列腺切除术的男性（GP5 和 GP12）。使用进化重建工具和空间进化模型分析了总共 22 个全基因组测序位点（16 个原发癌灶和 6 个淋巴结转移灶）。使用概率模型追踪原发肿瘤和转移瘤的空间和时间起源，绘制其遗传驱动因素，并区分转移性和非转移性亚克隆。在 GP5 患者中，CDK12 失活是首批突变之一，导致 PrCa 串联复制子表型癌症在 50 岁左右开始，随后在 57 岁后癌症迅速演变，并在 59 岁左右（即前列腺切除术前 5 年）发生转移。在 GP12 患者中，54 岁后检测到癌症进展加速，并在 56 岁左右（即前列腺切除术前 3 年）发生转移。在每位患者中鉴定出多个转移起源事件并进行解剖学追踪。在所有 12 例检测到的事件中，从前列腺到淋巴结的转移均严格发生在同侧。在该试点中，转移亚克隆内容分析似乎大大增强了关键驱动因素的识别。在这些试点案例中，进化分析对治疗选择的潜在影响似乎是积极的。PrCa 进化分析可以跟踪起源的解剖部位、癌症起源和扩散的时间，以及区分具有转移能力和非转移能力的亚克隆。这使得能够更好地识别可行的治疗目标。如果扩展到更大的队列，类似的分析似乎可以增加大量的生物学见解和临床相关价值。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 的一部分。

混合表型急性白血病（MPAL）是一种罕见的白血病亚组，其特征是母细胞具有髓系和淋巴系谱系特征，诊断和治疗非常困难。更好地表征 MPAL 对于了解亚型异质性及其与急性髓系白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的比较至关重要。因此，我们对儿科 MPAL 骨髓 (BM) 样本进行了单细胞 RNA 测序 (scRNAseq)，以绘制 MPAL 原始细胞和微环境景观的颗粒图。我们分析了来自 9 个儿科 MPAL BM 样本的 40,000 多个细胞，以生成单细胞B/骨髓 (B/My) 和 T/骨髓 (T/My) MPAL 的细胞转录组景观。使用无监督的单细胞方法对细胞进行聚类，并对恶性母细胞和免疫簇进行注释。通过比较 MPAL 与正常 BM、AML 和 ALL 的转录组图谱，进行差异表达分析，以鉴定 B/My 和 T/My MPAL 母细胞特异性特征。进行基因集富集分析 (GSEA)，并比较 MPAL 亚型中显着富集的途径。B/My 和 T/My MPAL 母细胞显示出不同的母细胞特征。转录组分析显示，B/My MPAL 谱与 B-ALL 和 AML 样本重叠。同样，T/My MPAL 与 T-ALL 和 AML 样本有重叠。与 AML、ALL 和健康 BM 相比，两种 MPAL 亚型的母细胞中过度表达的基因包括 MAP2K2 和 CD81。亚型特异性基因包括 B/My 的 HBEGF 和 T/My 的 PTEN。这些标记集根据表达谱分离大量 RNA-seq AML、ALL 和 MPAL 样本。将 T/My MPAL 与 ETP、近 ETP 和非 ETP T-ALL 进行比较的分析表明，T/My MPAL 与 ETP-ALL 病例有更大的重叠。成人和儿童样本之间 MPAL 亚型的比较显示了相应亚型的类似转录组景观。基于对诱导化疗的反应，在 MPAL 样本中观察到转录组差异，包括复发样本中 IL-16 通路的选择性上调。我们首次描述了儿科 MPAL 的单细胞转录组景观，并证明 B/My和 T/My MPAL 具有彼此不同的 scRNAseq 配置文件、AML 和 ALL。根据对治疗的反应，转录组图谱存在差异，但需要更大规模的研究来验证这些发现。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。

影响聚合酶ε和δ校对活性的种系变异会导致遗传性癌症和腺瘤性息肉病综合征，其特征是肿瘤具有高突变负荷和特定的突变谱。除了采用多种证据对基因变异进行分类之外，POLE 和 POLD1 变异分类尤其具有挑战性，因为影响相应聚合酶校对活性的非破坏性变异是与癌症相关的变异。为了满足该领域的明显需求，我们根据 ACMG/AMP（美国医学遗传学和基因组学/分子病理学协会）标准制定了基因特异性变异分类建议，用于评估非破坏性变异位于聚合酶核酸外切酶结构域的编码序列中。使用由 23 个被认为是致病性或良性的变体组成的训练集来定义 ACMG/AMP 标准的可用性和强度。除其他特征外，还考虑了群体频率、计算预测、共分离数据、表型和肿瘤数据以及功能结果。定义了位于 POLE 和 POLD1 核酸外切酶结构域中的非破坏性变体的基因特异性变体分类建议。由此产生的建议适用于文献和/或公共数据库中报告的 128 种核酸外切酶结构域变体。总共 17 种变异被分类为致病性或可能致病性，17 种变异被分类为良性或可能良性。随着有关携带者家族、肿瘤分子特征和功能测定的更多信息的出现，我们的建议在未来几年有改进的空间。为临床和科学界服务，帮助提高诊断性能，避免变异错误分类。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。

建议使用欧洲系统冠状动脉风险评估 2 (SCORE2) 和 SCORE2-老年人 (OP) 模型来识别 10 年心血管疾病 (CVD) 高风险的个体。需要对临床效用进行独立验证和评估。评估低风险 SCORE2 和 SCORE2-OP 的区分、校准和临床效用。在 40-69 岁 (SCORE2) 和 70-79 岁 (SCORE2-OP) 的个体中进行验证，无来自欧洲癌症前瞻性调查 (EPIC)-诺福克前瞻性人群研究的基线 CVD 或糖尿病。我们将 10 年 CVD 风险估计值与观察到的结果（心血管死亡率、非致命性心肌梗塞和中风）进行了比较。对于 SCORE2，19,560 名个体（57% 女性）的 10 年 CVD 风险估计值为 3.7%（95% 置信区间（95% 置信区间） CI) 3.6-3.7) 对比观察值 3.8% (95% CI 3.6-4.1)（观察值 (O)/预期 (E) 比率 1.0 (95% CI 1.0-1.1)。曲线下面积 (AUC) 为 0.75（ 95% CI 0.74-0.77)，男性风险低估 (O/E 1.4 (95% CI 1.3-1.6))，女性风险高估 (O/E 0.7 (95% CI 0.6-0.8)。决策曲线分析 ( DCA）显示出临床益处。SCORE2-OP 对 3,113 名个体（58% 女性）进行的 10 年 CVD 事件预测为 10.2%（95% CI 10.1-10.3），而观察值为 15.3%（95% CI 14.0-16.5）（O/E）比率 1.6 (95% CI 1.5-1.7))。AUC 为 0.63 (95% CI 0.60-0.65)，低估了不同性别和风险范围的风险。DCA 的临床获益有限。在英国人群队列中，SCORE2 低-风险模型显示出公平的区分和校准，对于预防性治疗启动决策具有临床益处。相比之下，在 70-79 岁的个体中，SCORE2-OP 表现出较差的辨别能力、低估了两性的风险以及有限的临床效用。© 作者 2023。由牛津大学出版社代表欧洲心脏病学会出版。

欧洲心脏病学会国家每年植入超过50万个心血管植入式电子设备（CIED）。心血管成像对考虑接受 CIED 的患者的作用与成像对 CIED 接受者的作用明显不同。在前一组中，成像可以帮助识别心脏传导阻滞的特定或潜在可逆原因、与恶性心律失常相关的潜在组织特征、传导延迟的机械后果，并且还可以帮助具有挑战性的导线放置。另一方面，CIED 接受者需要进行心血管成像，以用于标准适应症、评估装置植入的反应、诊断植入后的即时和迟发并发症以及指导装置优化。欧洲心血管影像协会与欧洲心律协会合作，目前的临床共识声明（第 1 部分）为心脏病专家、心脏成像师和起搏专家提供了关于使用接受植入传统起搏器、心脏复律除颤器和再同步治疗装置的患者的成像。该文件总结了有关在患者选择和植入过程中使用成像的现有证据，并强调了该领域证据的差距。第二份文件（第 2 部分）讨论了 CIED 植入后影像学的作用。© 作者 2023。由牛津大学出版社代表欧洲心脏病学会出版。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

在转移过程中，肿瘤细胞侵入基底膜并渗入血管，然后渗出到远处器官以形成转移。在这里，我们报告了跨膜丝氨酸蛋白酶成纤维细胞激活蛋白（FAP）在肿瘤转移中的关键作用。 FAP 和 TWIST1（一种转移驱动因素）的表达在多种类型的人类癌症中显着相关，并且 FAP 是 TWIST1 诱导的乳腺癌肺转移所必需的。从机制上讲，FAP 定位于侵袭伪足，并且是侵袭伪足介导的细胞外基质降解所必需的，与其蛋白水解活性无关。活细胞成像显示，侵袭伪足前体与细胞膜上的 FAP 的结合促进了侵袭伪足前体的稳定和生长，成为成熟的侵袭伪足。总之，我们的研究确定了 FAP 作为 TWIST1 的功能靶点，通过促进侵袭伪足介导的基质降解来驱动肿瘤转移，并揭示了 FAP 在稳定侵袭伪足前体成熟方面的独立于蛋白水解活性的作用。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

在过去的二十年中，诱导多能干细胞（iPSC）已被广泛用于研究人类神经发育和疾病。特别是在阿尔茨海默病（AD）领域，人们在研究这种疾病背后的分子机制方面付出了巨大的努力。然后，随着 3D 神经元培养和脑类器官 (CO) 的出现，多项研究表明该模型可以充分模拟家族性和散发性 AD。因此，我们使用源自家族性 AD 患者的 iPSC 创建了 AD-CO 模型，并探讨了 AD 发病机制的早期事件和进展。我们的研究表明，源自具有 PSEN1(A246E) 或 PSEN2(N141I) 突变的三个 AD-iPSC 系的 CO 在体外形成了 AD 特异性标记物，但它们也发现了组织模式缺陷和发育改变。这些发现得到了单细胞测序数据的补充，证实了这一观察结果，并揭示了 AD-CO 中的神经元可能过早分化。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6i) 是治疗转移性激素受体阳性乳腺癌的关键治疗药物。然而，耐药性的出现限制了它们的长期疗效。在这里，我们表明乳腺癌细胞通过 E2F 激活的连续两步过程产生 CDK4/6i 耐药性。该过程需要视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白降解，然后是 c-Myc 介导的 E2F 转录活性放大。 CDK4/6i 治疗以 Rb 依赖性方式停止细胞增殖，但显着降低 Rb 蛋白水平。然而，Rb 水平的降低不足以诱导 E2F 活性。为了产生 CDK4/6i 抗性，需要上调或激活促有丝分裂或激素信号传导的突变来稳定 c-Myc 水平，从而增强 E2F 活性。我们对治疗前肿瘤样本的分析揭示了 c-Myc 水平（而不是 Rb 水平）与 CDK4/6i 治疗后不良治疗结果之间存在很强的相关性。此外，我们提出蛋白酶体抑制剂可以通过恢复 Rb 水平来逆转 CDK4/6i 耐药性。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

多项流行病学研究表明睡眠质量与口腔疾病风险之间存在潜在关联，但由此得出的结论仍然存在争议，而且因果关系的存在仍然模棱两可。在本研究中，我们旨在调查睡眠时间、失眠和常见口腔疾病之间的因果关系。我们根据睡眠时间全基因组关联研究的汇总统计数据，利用遗传相关性和两样本孟德尔随机化分析（N = 460,099） ）、失眠（N = 462,341）、口腔溃疡（N = 385,026）、口腔癌（N = 4,151）和牙周病（N = 527,652）。我们的研究结果显示，睡眠时间和口腔溃疡之间存在负遗传相关性（遗传）相关性：-0.09，P = 0.007），而失眠与口腔溃疡之间存在正向遗传相关性（遗传相关性：0.18，P = 2.51E-06）。此外，我们还证明，较长的睡眠时间与口腔溃疡风险降低显着相关（OR：0.67，95% CI：0.54-0.83，P = 2.84E-04），而失眠名义上与口腔溃疡风险增加相关。溃疡（OR：1.40，95% CI：1.01-1.95，P = 0.044）。相比之下，睡眠质量与牙周病或口腔癌之间没有发现显着关联。这项工作提供了强有力的证据来支持这样的观点，即提高睡眠质量可能会降低口腔溃疡的风险，从而具有相当大的临床相关性。© 2023。 BioMed Central Ltd.，隶属于施普林格自然。

目的探讨和总结口腔颌面神经鞘瘤的临床特点、鉴别诊断和治疗。本文报道1例46岁女性上颌牙龈神经鞘瘤患者。分析其临床特点、病理特点、鉴别诊断和治疗。检索1986年~2017年国内外期刊全文数据库文献，中国医院知识库和PubMed数据库中1986年~2017年有关口腔颌面部神经纤维瘤的报道39篇，共405例患者。牙龈粘膜瘤23例，国外文献17例，国内文献仅6例。牙龈神经鞘瘤发病率极低，好发年龄与其他部位相似，以中青年为主，无明显的性别倾向。大约 25-45% 的神经鞘瘤出现在头颈部，很少见于口腔（仅 1%）。口腔最常见的内部位置是舌头，其次是口底、颊粘膜、上颚、牙龈和嘴唇。神经鞘瘤是生长缓慢的良性肿瘤，在牙龈中很少见。牙龈神经鞘瘤通常为单发，临床表现多为无痛性牙龈肿块、牙齿松动、移位，无周围骨质改变和区域淋巴结转移。该肿瘤根据临床表现诊断较困难，病理诊断仍是牙龈神经鞘瘤诊断的依据。迄今为止，手术切除是该病的首选治疗方法，预后良好。© 2023。BioMed Central Ltd.，Springer Nature 旗下公司。