背景：磁共振（MR）引导的放射治疗计划的引入为治疗诊断纳米粒子开辟了新的空间，以减少急性毒性，同时改善局部控制。在这项工作中，合成并验证了第二代 AGuIX® 纳米粒子 (AGuIX-Bi)。 AGuIX-Bi 显示可保持 MR 阳性对比度，同时通过用更高 Z Bi3 替换一些 Gd3 阳离子来进一步放大辐射剂量。这些下一代纳米颗粒基于 AGuIX® 平台，目前正在与放射治疗相结合的多个 II 期临床试验中进行评估。方法：在这种临床可扩展的方法中，AGuIX® 用作初始螯合平台，将 Gd3 交换为 Bi3。 AGuIX-Bi 纳米粒子以三种 Gd/Bi 比例合成，每种比例都保持 MR 对比度，同时进一步放大相对于 Bi3 的辐射剂量。在人类非小细胞肺癌模型中体外和体内评估了纳米粒子的安全性、有效性和治疗潜力。结果：我们证明，增加纳米粒子中的 Bi3 与更多的 DNA 损伤相关，并提高体内疗效，肿瘤生长具有统计学上显着的延迟，并且测试的最大 Bi/Gd 比率完全消退 33%。通过我们的合成方法添加 Bi3 导致纳米颗粒的药代动力学略有改变，并延长了肿瘤高积累期，但没有观察到毒性证据。结论：我们证实了 AGuIX-Bi 与选定比例 30Gd/70Bi 放射治疗的安全性和增强疗效。这些结果为患者翻译提供了重要证据。© 作者。

背景：有效的治疗诊断策略同时带来和使用治疗和诊断功能，作为对抗晚期癌症的尖端工具。研究目标：在这里，我们开发了刺激敏感的治疗诊断剂，由定制的共聚物组成，形成胶束缀合物，携带焦脱镁叶绿酸-a (PyF)，通过 pH 敏感的腙键连接，从而实现肿瘤微环境敏感的光动力疗法 (PDT) 激活效应，荧光或磷光。结果：纳米药物显示出卓越的抗肿瘤 PDT 功效和巨大的肿瘤成像潜力，同时减少了它们在肝脏和脾脏中的积累和潜在的副作用。开发的治疗诊断学在小鼠肉瘤 S180 肿瘤模型中表现出明显的选择性肿瘤高水平积累，48 小时后在健康组织中几乎没有发现 PyF。一旦进入肿瘤，由于 1O2 的产生，λexc = 420 nm 的照射即可达到治疗效果。事实上，治疗后 18 天观察到肿瘤生长几乎完全受到抑制。结论：酸性肿瘤环境中特异性 PyF 释放和激活对于靶向递送和组织分布动力学的明显益处已得到证实。通过 pH 敏感腙键连接的焦脱镁叶绿酸-a (PyF) 结合物显示出其优异的抗肿瘤 PDT 效果，并且在极低剂量的 PyF 下作为先进的治疗诊断学的适用性。© 作者。

蛋白质neddylation是一种翻译后修饰，其最受认可的底物是cullin家族蛋白，它是Cullin-RING连接酶（CRL）的核心成分。鉴于大多数 neddylation 途径蛋白在不同的癌症和纤维化疾病中过度激活，靶向 neddylation 成为治疗这些疾病的新兴方法。迄今为止，已有多种neddylation抑制剂被开发出来，其中MLN4924已进入I/II/III期临床试验，用于治疗癌症，如急性髓系白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤。在这里，我们系统地描述了neddylation中关键酶的结构和生物学功能，重点介绍了neddylation抑制剂开发中的药物化学进展，并提出了针对neddylation治疗癌症和纤维化疾病的观点。©作者。

背景：泛素化机制的阐明带来了治疗胶质母细胞瘤（GBM）的新方法。三联基序（TRIM）蛋白介导可逆、严格的泛素化，与神经胶质瘤恶性肿瘤密切相关。本研究旨在筛选三联基序蛋白中最重要、最异常的调节成分，并探讨其潜在机制。方法：通过数据库以多维方式将TRIM21确定为加速胶质瘤细胞进展的重要癌基因，并在人体样本和细胞中得到证实。进行串联质量标签 (TMT) 和 MS 分析以发现 TRIM21 的底物。通过 CO-IP、荧光素酶报告基因测定以及功能获得和丧失测定进一步研究其潜在机制。应用 siRNA 体内治疗来评估 TRIM21 的治疗意义。结果：我们筛选了一组 TRIM 蛋白，并鉴定了 TRIM21、一种 E3 泛素蛋白连接酶和自身抗原，以及 GBM 的预后生物标志物。从功能上讲，野生型 TRIM21 的高表达可加速体外和体内肿瘤的进展，而 TRIM21 突变体（包括具有关键环指缺失的突变体）则不会。从机制上讲，TRIM21 刺激 K63 连接的泛素化和活性 β-catenin 从细胞质到细胞核的亚细胞易位。此外，TRIM21 与细胞核中的 β-连环蛋白上游调节因子 TIF1γ 形成复合物，并通过在 K5 位点诱导 K48 连接的泛素化来加速其降解，从而进一步增加核内 β-连环蛋白的存在。在神经胶质瘤组织微阵列实验中，发现内源性 TRIM21 水平与 TIF1γ 呈负相关，但与 β-catenin 呈正相关。此外，将TRIM21小干扰RNA（siRNA）直接注射到U87细胞来源的肿瘤中（用siRNA进行体内治疗）被证明可以抑制裸鼠中的肿瘤生长。结论：这项工作表明 TRIM21/TIF1γ/β-catenin 轴参与人类 GBM 的进展。 TRIM21 是一种有前途的治疗和预后生物标志物，用于治疗β-连环蛋白过度活跃的神经胶质瘤。© 作者。

背景：嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法可用于治疗造血起源的癌症，但实体瘤中的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法会因 CAR 识别的抗原丢失而影响疗效。然而，树突状细胞 (DC)/肿瘤融合疫苗呈现一系列已知或未知的肿瘤抗原，以刺激 T 细胞扩增并增强 T 细胞反应。通过 DC/肿瘤融合疫苗刺激来开发增强基于纳米抗体的 CAR-T (Nb-CAR-T) 细胞抗肿瘤活性的新策略将为更有效的 CAR-T 细胞疗法提供指导。方法：考虑到纳米抗体（Nb）的治疗潜力，我们首先筛选EGFRvIII Nb，然后构建并验证EGFRvIII Nb-CAR-T细胞的体外和体内功能。我们进一步联合DC/肿瘤融合疫苗来增强EGFRvIII Nb-CAR-T细胞的抗肿瘤效果，并在体外和荷瘤异种移植小鼠模型中评估了Nb-CAR-T细胞的功能。结果：我们首次成功选择 EGFRvIII Nb 来生成新型 EGFRvIII Nb-CAR-T 细胞。重要的是，我们的结果表明，DC/肿瘤融合疫苗刺激 Nb-CAR-T 细胞反应不仅可以改善体外 T 细胞增殖、T 细胞活化、细胞因子分泌和肿瘤特异性细胞毒性，而且还可以显着减轻肿瘤负荷，延长生存期并改善 Nb-CAR-T 细胞浸润。结论：我们创新性地证明，DC/肿瘤融合疫苗可显着增强 Nb-CAR-T 细胞对抗实体瘤的功效。这一新策略为促进CAR-T细胞疗法的临床治疗提供了一个有前景的治疗平台。©作者。

理由：免疫抑制性肿瘤微环境（TME）是肿瘤免疫治疗的主要障碍。干扰素基因刺激剂 (STING) 激动剂可触发炎症先天免疫反应，从而可能克服肿瘤免疫抑制。虽然 STING 激动剂可能有望成为潜在的癌症治疗药物，但临床试验中已经出现了肿瘤对 STING 单一疗法的耐药性，且其机制仍不清楚。方法：使用小鼠肿瘤模型测量 STING 激动剂 ADU-S100 (S100) 加上抗 T 细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域 3 抗体 (αTim-3) 的体内抗肿瘤免疫力。使用流式细胞术检测肿瘤特异性 T 细胞激活和 TME 的改变。还使用流式细胞术测量了树突状细胞 (DC) 的成熟和功能，并通过封闭抗体测量了 CD4 T 细胞在联合治疗中的重要性。此外，S100 对 CD4 T 的影响通过体外测定得到验证。最后，在人类肿瘤样本中进一步评估了高表达 Tim-3 的传统树突状细胞 (cDC) 2 对生存或治疗结果的影响。结果：S100 通过激活 cDC1 增强 CD8 T，但未能启动 cDC2。从机制上讲，施用 S100 会导致小鼠和人类 cDC2 (Tim-3 cDC2) 中表达的 Tim-3 上调，从而产生免疫抑制作用。 Tim-3 cDC2 抑制 CD4 T 并减弱 CD4 T 驱动的抗肿瘤反应。 S100与αTim-3联合有效促进cDC2成熟和抗原呈递，释放CD4 T细胞，从而减轻肿瘤负荷，同时延长生存期。此外，人类 TME 中高比例的 Tim-3 cDC2 预示着不良预后，而 Tim-3 cDC2 的丰度可能作为 CD4 T 质量的生物标志物和免疫治疗反应性的重要指标。结论：本研究表明，阻断Tim-3可以通过调节cDC2释放CD4 T细胞来增强STING激动剂ADU-S100的抗肿瘤免疫力。除了提供克服肿瘤免疫抑制的组合策略外，它还揭示了 ADU-S100 单一疗法的内在障碍。© 作者。

随着最近批准更有效的 HER2 靶向治疗，肿瘤人表皮生长因子受体 2 型 (HER2) 状态的测定变得越来越重要。临床体内 HER2 表达评估缺乏合适的方法。 Affibody 分子是小型亲和蛋白，非常适合受体的成像检测，其使用小型（分子量 6.5 kDa）非免疫球蛋白支架进行工程设计。用正电子发射器标记 Affibody 分子，能够开发出用于分子成像的敏感且特异的试剂。 SPECT 探针的开发将允许在无法进行 PET 的区域使用基于 Affibody 的成像。在这项首次人体研究中，我们评估了为 HER2 表达的 SPECT/CT 成像而开发的 99mTc-ZHER2:41071 Affibody 分子的安全性、生物分布和剂量测定。方法：招募了 31 名原发性乳腺癌患者，并将其分为三个队列（注射 500、1000 或 1500 µg ZHER2:41071），其中至少有 5 名具有高（阳性）HER2 肿瘤表达（IHC 评分为 3 或 2）的患者和 ISH 阳性）和 5 名 HER2 肿瘤表达低（IHC 评分 2 或 1 且 ISH 阴性）或缺失的患者。患者注射了 451 ± 71 MBq 99mTc-ZHER2:4107。注射后2、4、6和24小时后进行平面闪烁扫描，并在注射后2、4和6小时后进行SPECT/CT成像。结果：99mTc-ZHER2:41071 注射耐受性良好，且与不良事件无关。累积最高的正常器官是肾脏和肝脏。有效剂量为0.019±0.004 mSv/MBq。注射 1000 µg 可以在注射后 2 小时提供 HER2 阳性和 HER2 低或 HER2 阴性肿瘤之间的最佳标准区分（SUVmax 16.9 ± 7.6 与 3.6 ± 1.4，p < 0.005）。 HER2 阳性淋巴结转移中的 99mTc-ZHER2:41071 摄取 (SUVmax 6.9 ± 2.4, n = 5) 显着 (p < 0.05) 高于 HER2 低/阴性淋巴结 (SUVmax 3.5 ± 1.2, n = 5) 4). 99mTc-ZHER2:41071 使肝脏受累患者的肝转移可视化。结论：99mTc-ZHER2:41071 的注射显得安全并表现出良好的剂量测定。根据当前 HER2 靶向药物使用的定义，1000 µg 的蛋白质剂量可以最好地区分 HER2 阳性和 HER2 低/阴性表达的 HER2。© 作者。

背景：目前胃癌（GC）特别是晚期GC的临床治疗缺乏可靠的治疗靶点。 3'-非翻译区（3'-UTR）作为药物靶点引起了越来越多的关注。方法：通过体外和体内实验确定FN1 3'-UTR和FN1蛋白在侵袭和转移中的功能。采用RNA Pull-down实验和高通量测序筛选FN1 3'-UTR调控因子并构建调控网络。使用蛋白质印迹和聚合酶链反应来检查分子间表达水平的相关性。 RNA结合蛋白免疫沉淀用于验证FN1 3'-UTR与靶mRNA之间的相关性。结果：在 GC 患者中，FN1 3'-UTR 可能比 FN1 蛋白具有更强的预后意义。在体外和体内，FN1 3'-UTR 的上调比 FN1 蛋白更能显着促进 GC 细胞的侵袭和转移能力。基于FN1 3'-UTR-let-7i-5p-THBS1轴构建了一个新的调控网络，其中FN1 3'-UTR表现出比FN1蛋白更强的致癌作用。结论：FN1 3'-UTR 可能是比 FN1 蛋白更好的构建 GC 靶向药物的治疗靶点。© 作者。

背景：利用蛋白质对之间的合成致死（SL）关系已成为开发抗癌药物的重要途径。烟酰胺磷酸核糖基转移酶 (NAMPT) 是 NAD 挽救途径的限速酶，与 NAD Preiss-Handler 途径中的关键酶烟酸磷酸核糖基转移酶 (NAPRT) 具有 SL 关系。 NAMPT 抑制剂不仅具有作为一种有前景的癌症治疗方法的临床潜力，而且还具有作为预防化疗引起的周围神经病变 (CIPN) 的一种手段的临床潜力。然而，由于NAD对于正常细胞至关重要，因此NAMPT抑制剂的临床使用具有挑战性。本研究旨在鉴定一种新型 NAMPT 抑制剂，该抑制剂对 NAPRT 缺陷的癌细胞具有增强的选择性细胞毒性，并且在缓解 CIPN 方面具有显着功效。方法：我们首先在一组肺癌细胞系中进行药物衍生物筛选，以选择一种在 NAPRT 阴性和阳性癌细胞系之间具有最宽治疗窗的药物。对 A4276 和其他 NAMPT 抑制剂进行体外和体内比较分析，以评估 A4276 的 NAPRT 阴性癌细胞选择性和潜在的独特 NAMPT 抑制机制。对患者来源的肿瘤转录组数据和各种癌细胞系中的蛋白质水平进行分析，以确认各种癌症类型中 NAPRT 耗竭与上皮间质转化 (EMT) 样特征之间的相关性。最后，在体外和体内检查了 A4276 对轴突保护和 CIPN 治疗的功效。结果：生物标志物驱动的表型筛选发现 A4276 与 NAPRT 阳性癌细胞和正常细胞相比，对 NAPRT 阴性癌细胞具有显着的选择性。 A4276 对 NAPRT 阴性细胞的细胞毒作用是通过其与 NAMPT 的直接结合来实现的，以最佳和平衡的水平抑制其酶功能，从而允许 NAPRT 阳性细胞通过 NAPRT 依赖性 NAD 合成而存活。 NAPRT 缺陷是对 A4276 反应的生物标志物，也是各种肿瘤类型中 EMT 亚型癌症的指标。值得注意的是，A4276 通过降低 NMN 与 NAD 的比率，比其他 NAMPT 抑制剂更有效地保护轴突免受华勒变性。结论：这项研究表明，A4276 选择性地靶向 NAPRT 缺陷的 EMT 亚型癌细胞，并预防化疗引起的周围神经病变，凸显了其作为一种有前途的抗癌药物用于癌症单一疗法或与常规化疗联合治疗的潜力。 © 作者（s）。

背景：硫氧还蛋白 1 (Trx-1) 是一种主要位于细胞质中的小型氧化还原蛋白。它的表达在多种癌症中增加，包括结直肠癌（CRC）。然而，Trx-1 易位至细胞核在癌症中的功能尚不清楚。在这项研究中，我们研究了 Trx-1 核易位在 CRC 发展中的作用。方法：通过Western blot和免疫荧光分析Trx-1和STAT3的表达。通过免疫共沉淀分析 CRC 细胞中 Trx-1、STAT3 和核传递蛋白 α1 的内源性相互作用。通过免疫组织化学分析人 CRC 组织中的 Trx-1 和 pSTAT3 核染色。利用 AOM/DSS 诱导的结肠炎相关癌症 (CAC) 小鼠模型来研究 Trx-1 抑制剂 PX-12 的抗肿瘤作用。通过 CRISPR/Cas9 产生具有 Txn1(KK81-82EE) 突变的敲入小鼠，并在敲入小鼠和野生型小鼠中诱导 CAC。结果：IL-6诱导Trx-1的核转位，抑制这种转位可逆转IL-6诱导的上皮间质转化、侵袭和转移。人们发现核转运蛋白 α1 特异性介导 IL-6 诱导的 Trx-1-pSTAT3 复合物易位至细胞核中。核Trx-1表达与人类结直肠癌的淋巴结转移和远处转移密切相关。此外，人结直肠癌组织中Trx-1的核染色与pSTAT3的核染色呈显着正相关。 PX-12 是 Trx-1 的抑制剂，可显着损害 STAT3 的激活并抑制 AOM/DSS 诱导的小鼠 CAC 的发展。此外，在 Txn1(KK81-82EE) 小鼠中，AOM/DSS 诱导的核 Trx-1 表达受到抑制，从而抑制 STAT3 激活和癌症进展。结论：这些结果为 IL-6 触发的 STAT3 激活机制提供了新的见解，并将 Trx-1 的核转位确定为治疗 CRC 和 CAC 的潜在治疗靶点。© 作者。