背景：伴随肝功能丧失的肝转移是三阴性乳腺癌（TNBC）患者最常见的并发症之一。谱系重编程作为一种直接将功能性细胞类型从一个谱系诱导到另一个谱系而无需经过中间多能阶段的技术，有望改变细胞命运并克服原代细胞的局限性。然而，大多数重编程技术都源自人类成纤维细胞，癌细胞是否可以逆转为肝细胞仍然是个谜。方法：在这里，我们通过从两个慢病毒载体（每个表达三个因子）表达六个转录因子（HNF4A、FOXA2、FOXA3、ATF5、PROX1 和 HNF1）来简化重编程试剂的制备。然后将病毒转导到 MDA-MB-231 细胞中，生成人诱导肝细胞样细胞 (hiHeps)，并使用单细胞测序分析细胞重编程后的命运。此外，我们通过将负载有肝细胞胞外囊泡（GelMA-EV）生物墨水的明胶甲基丙烯酰水凝胶生物打印到微流控芯片上构建了肝脏芯片（LOC）模型，以评估重编程TNBC细胞在3D下的转移行为体外肝脏微环境。结果：HNF4A、FOXA2、FOXA3、ATF5、PROX1 和 HNF1A 基因的组合可以将 MDA-MB-231 肿瘤细胞重编程为人诱导肝细胞 (hiHeps)，从而限制这些细胞的转移。单细胞测序分析表明，谱系重编程后，癌基因被显着抑制，而肝脏特异性基因被激活。最后，构建的LOC模型表明，可以观察到重编程细胞的肝脏表型，并且在肝脏微环境下可以抑制嵌入癌细胞的转移。结论：我们的研究结果表明，重编程可能是一种有前途的产生肝细胞和治疗 TNBC 肝转移的方法。 LOC 模型可以模拟 3D 肝脏微环境并评估重编程 TNBC 细胞的行为。© 作者。

经验塑造大脑结构和功能。神经系统有髓鞘基础设施的活动依赖性调节已成为儿童发育和成年期间适应性变化的一个维度。髓鞘形成是一个丰富的动态过程，神经元活动调节少突胶质细胞前体细胞增殖、少突胶质细胞发生以及某些轴突亚型和神经系统某些区域的髓磷脂结构变化。这种髓磷脂的可塑性以及随之而来的传导速度和电路动力学的变化可以强烈影响神经功能，包括学习和记忆。相反，调节适应性髓鞘形成的机制的破坏可能导致认知障碍。神经元活动对正常少突胶质细胞前体细胞（多种形式的神经胶质瘤的假定细胞起源）的强烈影响表明，髓磷脂可塑性的失调或“劫持”机制同样可以促进这一毁灭性脑癌的生长。事实上，在临床前模型中，神经元活动通过活动调节的旁分泌因子和直接的神经元与神经胶质瘤突触促进多种形式的神经胶质瘤的发病机制。神经胶质瘤与神经回路的突触整合对于肿瘤生长和侵袭至关重要。因此，神经元-少突胶质细胞的相互作用不仅可以调节健康大脑中的神经回路结构和功能，而且神经元-神经胶质瘤的相互作用也在神经胶质恶性肿瘤的发病机制中发挥重要作用。© 2023。Springer Nature Limited。

关于身体虚弱在癌症相关结果中的作用的证据有限。我们旨在研究虚弱与癌症发病率和死亡风险之间的关系。这项前瞻性研究纳入了来自英国生物银行的 348,144 名基线时未患癌症的参与者。虚弱表型（非虚弱、虚弱前和虚弱）由 5 个组成部分构成：体重减轻、疲惫、体力活动低、步态速度慢和握力低。结果是总体癌症和特定城市癌症的发病率和死亡率。 Cox 比例风险回归用于估计虚弱表型与癌症发病率和死亡风险的关联。在中位 12.0 年的随访期间，总共记录了 43,304 例癌症病例和 10,152 例癌症死亡病例。对于整体癌症而言，与非衰弱状态相比，衰弱前期的发病风险增加了4%，衰弱的发病风险增加了11%，衰弱前期的死亡风险增加了11%，衰弱的死亡风险增加了39%。虚弱表型还与某些特定部位癌症（包括肝癌和肺癌）的较高发病率和死亡率风险呈剂量依赖性相关，且存在显着的性别差异。我们观察到虚弱表型和吸烟与总体癌症发病率和死亡风险之间存在协同关联。虚弱表型以逐步方式或在个别类别内显着导致总体和某些特定部位癌症发病率和死亡率的较高风险。未来的研究有必要强调识别、管理和预防整个人群的虚弱，并补充以生活方式为目标的干预措施，例如戒烟。版权所有 © 2023。由爱思唯尔公司出版。

癌症预防是公共卫生需要面对的最紧迫的挑战之一。在这方面，数据驱动的研究对于协助针对癌症的医疗解决方案至关重要。为了充分利用数据驱动研究的力量，必须将组织良好的机器可读事实放入知识库（KB）中。出于这种迫切需求，我们引入了面向协作的关系提取（CORE）系统，用于通过有限的手动注释构建知识库。 CORE 基于远程监督和主动学习范式的结合，并提供适合大规模处理的无缝、透明、模块化架构。我们专注于精准医学，并建立了关于“细粒度”基因表达（癌症关联）的最大知识库，这是补充和验证癌症研究实验数据的关键。我们展示了 CORE 的稳健性并讨论了所提供的知识库的有用性。数据库 URL https://zenodo.org/record/7577127.© 作者 2023。由牛津大学出版社出版。

“食管癌”（EC）是一种高度侵袭性且致命的复杂疾病。它包括两种类型：食管腺癌（EAC）和食管鳞状细胞癌（ESCC），其中巴雷特食管（BE）是唯一已知的癌前病变。最近的研究表明，微小RNA（miRNA）在EC的发生、预后和治疗中发挥着至关重要的作用，并参与多种人类疾病。生物数据库对于癌症研究至关重要，因为它们提供有关基因、蛋白质、途径及其相互作用的信息。这些数据库收集、存储和管理大量分子数据，可用于识别模式、预测结果和生成假设。然而，不存在关于 EC 和 miRNA 关系的综合数据库。为了解决这一差距，我们开发了一个名为“ESOMIR（食管癌中的 miRNA）（https://esomir.dqweilab-sjtu.com）”的动态数据库，其中包括与 EC 相关的目标基因和 miRNA 的信息。该数据库使用分析和预测方法，包括实验认可的 miRNA 信息。 ESOMIR 是一个用户友好的界面，可以通过搜索 miRNA、靶基因、序列、染色体位置和相关信号通路轻松访问 EC 相关数据。搜索模块旨在根据用户的要求向其提供特定的数据访问。此外，该数据库还提供有关网络相互作用、信号传导途径的信息以及与 3' 非翻译区 (3'UTR) 或 5'UTR 和外显子位点相关的染色体区域信息。用户还可以获取具有目标基因的特定 miRNA 的能量水平。每个模块中都包含模糊术语搜索，以提高研究人员的易用性。 ESOMIR 可以成为研究人员和临床医生深入了解 EC 的宝贵工具，包括识别这种侵袭性肿瘤的生物标志物和治疗方法。数据库 URL https://esomir.dqweilab-sjtu.com.© 作者 2023。由牛津大学出版社出版。

免疫检查点抑制 (ICI) 对复制修复缺陷的高级别神经胶质瘤 (RRD-HGG) 有效。 ICI 单一疗法失败后免疫导向方法的临床/生物学影响尚不清楚。我们对 75 名接受抗 PD1 治疗的患者进行了一项国际研究； 20 例无进展（中位随访时间：3.7 年）。第二次进展/复发后 (n=55)，持续基于 ICI 的挽救将生存期延长至 11.6 个月 (n=38；p<0.001)，特别是对于那些突变负担极大的患者 (p=0.03)。观察到延迟的、持续的反应，与突变谱和免疫微环境的变化有关。对再辐射的反应是由于不存在有害的辐射后插入缺失特征（ID8）来解释的。随着时间的推移，CTLA4 表达增加，随后的 CTLA4 抑制导致 75% 的患者出现缓解/疾病稳定。 RAS-MAPK 通路抑制导致外周免疫和放射反应重新活跃。局部（突发）和全身免疫不良事件很常见（双等位基因错配修复缺陷>林奇综合征）。我们为 RRD-HGG 从免疫导向/协同挽救疗法中获得持续获益提供了机制原理。未来的方法需要根据患者和肿瘤生物学进行定制。

由于其侵袭性和有效治疗方案的缺乏，胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是一种高度致命的恶性肿瘤。事实证明，几乎所有注册药物都无法有效满足 PDAC 患者的需求。这是对 PDAC 中独特的肿瘤免疫微环境 (TME) 认识不足的结果。为了确定免疫抑制 TME 的可药物调节因子，我们使用原位 PDAC 模型进行了以激酶组和膜组为重点的 CRISPR 筛选。我们的数据表明，RIPK2 是免疫逃避细胞毒性 T 细胞杀伤的关键驱动因素，RIPK2 的遗传或药理学靶向使 PDAC 对抗 PD-1 免疫疗法敏感，从而延长生存期或完全消退。机制研究表明，肿瘤内在的 RIPK2 消融会破坏促纤维增生性 TME，并通过消除 NBR1 介导的自噬溶酶体降解来恢复 MHC-I 表面水平。我们的结果为 PDAC 的新型联合疗法提供了理论基础，该联合疗法由 RIPK2 抑制和抗 PD-1 免疫疗法组成。

关于从精准肿瘤学中受益的癌症患者比例一直存在争论，部分原因是对于哪些分子改变在临床上可行的观点存在冲突。为了量化自 2017 年以来临床可操作性的扩展，我们使用相隔 5 年部署的两个时间上不同的 OncoKB 知识库版本，对通过 MSK-IMPACT 临床测定进行测序的 47,271 个实体瘤进行了注释。 2017 年至 2022 年间，我们观察到，携带标准治疗（1 级或 2 级）治疗反应预测生物标志物的肿瘤比例从 8.9% 增加到 31.6%，携带不可操作驱动因素的肿瘤几乎减半（44.2% 到22.8%）。在临床可操作性有限或无临床可操作性的肿瘤中，TP53 (43.2%)、KRAS (19.2%) 和 CDKN2A (12.2%) 是最常改变的基因。

Xaluritamig (AMG 509) 是一种六跨膜前列腺上皮抗原 1 (STEAP1) 靶向 T 细胞接合剂，旨在促进表达 STEAP1 的癌细胞（例如晚期前列腺癌中的细胞）裂解。这项首次人体研究报告了对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的单一疗法剂量探索，主要是紫杉烷预处理。 97 名患者每周或每两周接受 ≥1 次静脉注射剂量，剂量范围为 0.001 至 2.0 mg。 MTD 确定为 1.5 mg i.v.每周一次，分三步服用。最常见的治疗相关不良事件是细胞因子释放综合征（CRS；72%）、疲劳（45%）和肌痛（34%）。 CRS 主要发生在第 1 周期期间，并通过术前用药和分步给药而得到改善。各队列中的前列腺特异性抗原 (PSA) 和 RECIST 反应令人鼓舞 [49% PSA50；49% PSA50] 24% 客观缓解率 (ORR)]，目标剂量≥0.75 mg 时出现频率更高（59% PSA50；41% ORR）。 Xaluritamig 是一种新型前列腺癌免疫疗法，已显示出令人鼓舞的结果，支持进一步发展。与历史上针对晚期 mCRPC 患者的既定治疗方法相比，Xaluritamig 表现出令人鼓舞的反应（PSA 和 RECIST）。这项研究为 T 细胞接合剂作为前列腺癌的潜在治疗方法提供了概念证明，验证了 STEAP1 作为靶点，并支持 xaluritamig 在前列腺癌中的进一步临床研究。©2023由美国癌症研究协会出版。

肿瘤相关抗原前列腺六跨膜上皮抗原 1 (STEAP1) 是一个潜在的治疗靶点，在大多数前列腺肿瘤中表达，并且在转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中表达水平升高。我们开发了一种针对 STEAP1 的 XmAb 2 1 T 细胞接合器 (TCE) 分子 AMG 509（也称为 xaluritamig），旨在重定向 T 细胞以杀死表达 STEAP1 的前列腺癌 (PCa) 细胞。 AMG 509 在体外介导 PCa 细胞系的强效 T 细胞依赖性细胞毒性，并在体内促进 PCa 异种移植和同基因小鼠模型中的肿瘤消退。与正常细胞相比，AMG 509 的亲合力驱动活性能够选择性地选择性地筛选具有高 STEAP1 表达的肿瘤细胞。 AMG 509 是第一个进入临床测试的 STEAP1 TCE，我们报告了一名 mCRPC 患者的案例研究，该患者对 AMG 509 治疗取得了客观缓解。