肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Nature Protocols

JessicaMVanslambrouc...

Generation of proximal tubule-enhanced kidney organoids from human pluripotent stem cells.

Nature Protocols

源自人类多能干细胞（hPSC）的肾脏类器官现在被用作肾脏疾病和肾毒性筛查的模型。然而，负责大多数肾脏重吸收功能的近端小管（PT）在肾脏类器官中仍然不成熟，对肾单位功能至关重要的关键转运蛋白的表达有限。在这里，我们描述了一种改进 hPSC 肾单位祖细胞规格的方案，与使用标准肾类器官方案生成的肾类器官相比，该方案产生具有细长近端肾单位的肾类器官，显示出改善的 PT 成熟度。我们还描述了一种评估类器官内 PT 功能并通过免疫荧光可视化成熟标记的方法。使用这些测定，PT 增强的类器官显示一系列关键转运蛋白的表达增加，转化为通过底物摄取和转运测量的功能的改善。该协议由延长的 (13 d) 单层分化阶段组成，在此期间 hPSC 暴露于肾单位祖细胞维持介质 (CDBLY2)，更好地模拟体内人后肾祖细胞规范。肾单位祖细胞规格化后，细胞在气液界面上聚集并培养为三维微团，以促进进一步分化和分割成近端肾单位。执行该方案需要培养 hPSC 的经验，并且肾类器官生成方面的专业知识是有利的。© 2023。Springer Nature Limited。

Nature Protocols

JorgeLuisGaleanoNiño...

INVADEseq to identify cell-adherent or invasive bacteria and the associated host transcriptome at single-cell-level resolution.

Nature Protocols

单细胞 RNA 测序 (scRNAseq) 技术有助于揭示和描述哺乳动物组织（包括实体瘤）内的细胞异质性。然而，许多这些技术都应用RNA的poly(A)选择，因此主要集中于确定肿瘤微环境的真核细胞成分的基因特征。微生物组分析揭示了主要癌症类型的人类肿瘤组织中存在微生物生态系统，包括细菌和真菌。成像数据显示肿瘤内细菌可能位于上皮细胞和免疫细胞类型内。然而，由于细菌 RNA 通常缺乏 Poly(A) 尾，标准 scRNAseq 方法捕获肿瘤微环境中这种微生物成分的能力有限。为了克服这个问题，我们描述了入侵粘附定向表达测序 (INVADEseq) 方法，除标准引物外，我们还通过引入针对细菌 16S 核糖体 RNA 基因保守区域的引物来适应 10x Genomics 5' scRNAseq 方案用于真核聚 (A) RNA 选择。这种“附加”方法能够以真核单细胞水平分辨率生成真核和细菌 DNA 文库，利用 10x 条形码识别单细胞与胞内细菌。 INVADEseq方法需要30小时才能完成，包括组织处理、测序和计算分析。作为输出，INVADEseq 已被证明是人类癌细胞系和患者肿瘤样本中的可靠工具，通过检测含有细菌的人类细胞的比例以及人类细胞和细胞内细菌的身份，以及识别受调节的宿主转录程序基于相关细菌。© 2023。Springer Nature Limited。

Nature Protocols

TadayukiIwase,Kimihi...

Photoimmunotechnology as a powerful biological tool for molecular-based elimination of target cells and microbes, including bacteria, fungi and viruses.

Nature Protocols

微生物病原体，包括细菌、真菌和病毒，可以对临床使用的药物产生耐药性；因此，寻找新的治疗药物是一个持续的挑战。最近，我们报道了光免疫抗菌策略（PIAS），这是一种光免疫技术，能够从分子角度靶向消除多种微生物，包括病毒病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2和多重耐药细菌病原体耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。 PIAS 的工作原理与光免疫疗法 (PIT) 相同，自 2020 年以来，光免疫疗法已在日本用于治疗复发性头颈癌。PIAS 和 PIT 均使用与酞菁衍生物染料缀合的单克隆抗体，该染料在光激活时会发生形状变化。这种形状变化会引起抗体-染料缀合物的结构变化，从而导致缀合物的结合位点内产生物理应力并破坏它们。因此，靶向准确性和灵活性可以根据所用抗体的特异性来确定。在本协议中，我们描述了如何设计治疗策略、用染料标记单克隆抗体并表征产品。我们提供了如何在体外和体内设置和执行 PIAS 和 PIT 应用程序的详细示例。这些例子包括以MRSA为代表的针对微生物的PIAS、在VeroE6/TMPRSS2细胞中使用严重急性呼吸综合征冠状病毒2针对病毒的PIAS、针对MRSA感染动物的PIAS以及针对癌细胞的体外和体内PIT。体外和体内方案可分别在约 3 小时和 2 周内完成。© 2023。Springer Nature Limited。

Nature Protocols

NayanDegerBhattachar...

Minimally invasive longitudinal intravital imaging of cellular dynamics in intact long bone.

Nature Protocols

活体双光子显微镜能够在活体动物中以高时空分辨率进行深层组织成像。然而，骨内骨室和下面的骨髓对光学成像提出了独特的挑战，因为光被厚的矿化骨基质和富含脂肪的骨髓吸收、散射和分散。早期的骨活体成像方法利用颅缝中的间隙来绕过穿透皮质骨的需要。最近，研究人员开发了侵入性方法来使皮质骨变薄或植入成像窗口以对承重长骨中的细胞动力学进行成像。在这里，我们提供了准备动物的分步程序，用于对小鼠胫骨进行微创、无损、纵向活体成像。该方法涉及使用混合骨髓辐射嵌合体来明确地双标记破骨细胞和骨形态。通过简单的皮肤切口和使用导热 T 型腻子构建的成像室暴露胫骨。长达 12 小时的成像过程可以在多个时间点重复，以提供进入骨内膜和骨髓龛的纵向时间窗口。该方法可用于研究骨重塑、癌细胞生命周期和造血作用以及长寿命体液和细胞免疫中的细胞动力学。该程序需要一个小时才能完成，适合具有小动物手术经验的用户。© 2023。Springer Nature Limited。

XueyiDong,MeiRMDu,Qu...

Benchmarking long-read RNA-sequencing analysis tools using in silico mixtures.

由于缺乏具有内置事实依据的基准数据集，使得比较现有长读同种型检测和差异表达分析工作流程的性能变得具有挑战性。在这里，我们使用两种人肺腺癌细胞系进行了一项基准实验，每种细胞系均与合成的、剪接的、刺入的 RNA（亮片）一式三份进行分析。样品在 Illumina 短读长和 Oxford Nanopore Technologies 长读长平台上进行了深度测序。除了通过亮片获得的真实情况之外，我们还创建了计算机混合物样本，以便在没有真阳性或真阴性的情况下进行性能评估。我们的结果表明，StringTie2 和 bambu 优于测试的六种异构体检测工具中的其他工具，DESeq2、edgeR 和 limma-voom 是测试的五种差异转录表达工具中最好的，并且没有明显的领先者来执行差异转录本使用分析对五种工具进行了比较，这表明该应用需要进一步开发方法。© 2023。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE BIOTECHNOLOGY

MenglinWang,BenoitRo...

Killing tumor-associated bacteria with a liposomal antibiotic generates neoantigens that induce anti-tumor immune responses.

NATURE BIOTECHNOLOGY

越来越多的证据表明肿瘤微生物群是影响癌症进展的一个因素。在结直肠癌 (CRC) 患者中，我们发现针对厌氧菌的切除前抗生素可显着提高 25.5% 的无病生存率。对于小鼠研究，我们设计了一种封装在脂质体中的抗生素银-替硝唑复合物（LipoAgTNZ），以消除原发肿瘤和肝转移瘤中的肿瘤相关细菌，而不引起肠道微生物群失调。被促肿瘤细菌（具核梭杆菌属）或益生菌（大肠杆菌尼氏菌属）定植的小鼠 CRC 模型对 LipoAgTNZ 治疗有反应，这使得两个感染具核梭杆菌的 CRC 模型的长期存活率超过 70%。抗生素治疗产生微生物新抗原，引发抗肿瘤 CD8 T 细胞。异源和同源细菌表位有助于免疫原性，启动 T 细胞识别感染和未感染的肿瘤。我们的策略针对肿瘤相关细菌，以引发抗肿瘤免疫，为微生物组免疫治疗干预措施铺平道路。© 2023。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE BIOTECHNOLOGY

HemRGurung,AmyJHeide...

Systematic discovery of neoepitope-HLA pairs for neoantigens shared among patients and tumor types.

NATURE BIOTECHNOLOGY

精准癌症免疫疗法的广泛应用受到患者或肿瘤类型中常见的经过验证的新表位数量的限制。为了扩展共享新抗原-人类白细胞抗原 (HLA) 复合物的已知库，我们开发了一个高通量平台，该平台将体外肽-HLA 结合测定与表达单个 HLA 等位基因的工程细胞模型结合起来，并结合包含 47 的串联转基因。常见的癌症新抗原。从超过 24,000 个可能的新表位-HLA 组合中，生化和计算评估产生了 844 个独特的候选者，其中 86 个在对工程单等位基因细胞系进行免疫沉淀质谱分析后得到验证。为了评估免疫原性的潜力，我们鉴定了识别特定新表位-HLA 对的 T 细胞受体，并在引入人类 T 细胞后引发反应。这些细胞系统和我们在 HLA 环境中与治疗相关的新表位的数据将帮助研究人员研究抗原加工以及新表位靶向疗法。© 2023。Genentech, Inc. 和 Adaptive Biotechnologies Corp.

NATURE MEDICINE

MatthewDGalsky,Siama...

Gemcitabine and cisplatin plus nivolumab as organ-sparing treatment for muscle-invasive bladder cancer: a phase 2 trial.

NATURE MEDICINE

膀胱切除术是肌层浸润性膀胱癌 (MIBC) 的标准治疗方法，但它会改变生活。我们启动了一项 2 期研究，其中 MIBC 患者接受四个周期的吉西他滨、顺铂加纳武单抗治疗，然后进行临床再分期。达到临床完全缓解（cCR）的患者无需进行膀胱切除术即可继续治疗。共同主要目标是评估 cCR 率和 cCR 对复合结果的阳性预测价值：放弃立即膀胱切除术的患者的 2 年无转移生存率或选择立即膀胱切除术的患者的

NATURE MEDICINE

NizarJBahlis,Caitlin...

Elranatamab in relapsed or refractory multiple myeloma: the MagnetisMM-1 phase 1 trial.

NATURE MEDICINE

多发性骨髓瘤 (MM) 是一种表达 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的浆细胞恶性肿瘤。 Elranatamab 是一种双特异性抗体，可结合 MM 上的 BCMA 和 T 细胞上的 CD3。 MagnetisMM-1 试验评估了其安全性、药代动力学和功效。达到了主要终点，包括剂量限制性毒性的发生率以及客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。次要疗效终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 88 名复发或难治性 MM 患者接受了 elranatamab 单药治疗，55 名患者接受了有效剂量的 elranatamab。患者之前平均接受过五种治疗方案； 90.9% 为三级难治性，29.1% 具有高细胞遗传学风险，23.6% 之前接受过 BCMA 定向治疗。在剂量递增过程中未观察到剂量限制性毒性。不良事件包括血细胞减少和细胞因子释放综合征。暴露量与剂量成正比。中位随访时间为 12.0 个月，ORR 为 63.6%，达到完全缓解或更好的患者为 38.2%。对于应答者来说，中位 DOR 为 17.1 个月。所有 13 名可评估微小残留病的患者均呈阴性。即使在之前的 BCMA 定向治疗之后，53.8% 的患者也取得了缓解。对于所有 55 名患者，中位 PFS 为 11.8 个月，中位 OS 为 21.2 个月。 Elranatamab 为 MM 患者实现了持久的缓解、可控的安全性和有希望的生存。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03269136 .© 2023。作者。

NATURE MEDICINE

ValsamoAnagnostou,Ch...

ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results.

NATURE MEDICINE

循环肿瘤 DNA (ctDNA) 在捕获免疫治疗的主要耐药性方面显示出了希望。 BR.36 是一项针对肺癌患者进行分子反应适应性免疫化疗的多中心、随机、ctDNA 导向的 2 期试验。在两个独立阶段的第一个阶段，50 名晚期非小细胞肺癌患者接受了派姆单抗作为标准治疗。第一阶段的主要目标是确定 ctDNA 反应并确定最佳时机以及与实体瘤 (RECIST) 反应放射学反应评估标准的一致性。次要终点包括评估 ctDNA 反应时间以及与无进展生存期和总生存期的相关性。帕博利珠单抗第三个周期的最大突变等位基因分数清除率标志着分子反应 (mR)。该试验达到了主要终点，ctDNA 响应对 RECIST 响应的敏感性为 82%（90% 置信区间 (CI)：52-97%），特异性为 75%（90% CI：56.5-88.5%）。 ctDNA 应答的中位时间为 2.1 个月（90% CI：1.5-2.6），mR 患者获得了更长的无进展生存期（5.03 个月 vs 2.6 个月）和总生存期（未达到 vs 7.23 个月）。这些发现被纳入 BR.36 试验的 ctDNA 驱动的介入分子反应适应性第二阶段，其中有进展风险的患者被随机分配接受强化治疗或继续治疗。 ClinicalTrials.gov ID：NCT04093167 .© 2023。作者。