肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

NATURE MEDICINE

EmilyCHarrold,Michae...

Neoplasia risk in patients with Lynch syndrome treated with immune checkpoint blockade.

NATURE MEDICINE

转移性和局部错配修复缺陷 (dMMR) 肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 极其敏感。 ICB 预防 Lynch 综合征 (LS) 患者发生 dMMR 恶性或恶变前肿瘤发展的能力尚不清楚。在 172 名接受 ≥1 个 ICB 周期的癌症患者中，21 名 (12%) 在 ICB 暴露后出现后续恶性肿瘤，其中 91% (29/32) 为 dMMR，中位发展时间为 21 个月（四分位数间）范围，6-38）。随后接受监测结肠镜检查的 61 名 ICB 治疗患者中，有 24 名 (39%) 患有癌前息肉。在匹配的 ICB 前和 ICB 后随访期内，肿瘤发展的总体速率没有变化；然而，在亚组分析中，观察到 ICB 后内脏肿瘤的发生率有所下降。这些数据表明，ICB 治疗 LS 相关肿瘤并不能消除新肿瘤形成的风险，并且 LS 特异性监测策略应继续下去。这些数据对免疫预防策略具有重要意义，并提供对 dMMR 肿瘤免疫生物学的深入了解。© 2023。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE MEDICINE

JohnKirkwood,Michele...

Adjuvant nivolumab in resected stage IIB/C melanoma: primary results from the randomized, phase 3 CheckMate 76K trial.

NATURE MEDICINE

切除 IIB/C 期黑色素瘤的患者复发风险很高，与切除 IIIA/B 期黑色素瘤的患者相似。 3 期双盲 CheckMate 76K 试验对 790 名已切除的 IIB/C 期黑色素瘤患者进行了评估，这些患者按 2:1（按肿瘤类别分层）随机分配至纳武单抗 480mg 或安慰剂组，每 4 周一次，持续 12 个月。主要终点是研究者评估的无复发生存期（RFS）。次要终点包括无远处转移生存期（DMFS）和安全性。在最短随访 7.8 个月时，纳武单抗与安慰剂相比显着改善 RFS（风险比 (HR) = 0.42；95% 置信区间 (CI)：0.30-0.59；P < 0.0001），12 个月 RFS 为 89.0% 79.4% 并在各个亚组中观察到益处； DMFS 也得到改善（HR = 0.47；95% CI：0.30-0.72）。 10.3%（纳武单抗）和 2.3%（安慰剂）的患者发生与治疗相关的 3/4 级不良事件。纳武利尤单抗治疗期间发生了 1 例治疗相关死亡 (0.2%)。对于已切除的 IIB/C 期黑色素瘤患者，纳武单抗是一种有效且普遍耐受性良好的辅助治疗。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04099251 .© 2023。作者。

NATURE MEDICINE

JasonJLuke,ManishRPa...

The PD-1- and LAG-3-targeting bispecific molecule tebotelimab in solid tumors and hematologic cancers: a phase 1 trial.

NATURE MEDICINE

Tebotelimab 是一种双特异性 PD-1×LAG-3 DART 分子，可阻断 PD-1 和 LAG-3，在一项针对实体瘤或实体瘤患者的 1 期剂量递增和队列扩展临床试验中研究了其临床安全性和活性。血液系统恶性肿瘤和先前治疗的疾病进展。主要终点是 tebotelimab 作为单一药物 (n=≥269) 或与抗 HER2 抗体 margetuximab (n≥84) 联合用药时的安全性和最大耐受剂量。次要终点包括抗肿瘤活性。在接受替博替利单抗单药治疗的晚期癌症患者中，68% (184/269) 经历了治疗相关不良事件 (TRAE；22% ≥ 3 级)。没有规定最大耐受剂量；推荐的 2 期剂量 (RP2D) 为每 2 周一次 600 mg。在剂量递增队列中，34% (59/172) 的可评估疗效患者的肿瘤有所减少，多种实体瘤类型（包括 PD-1 难治性疾病）和 LAG-3 非霍奇金淋巴瘤均出现客观缓解，包括CAR-T难治性疾病。为了增强潜在的抗肿瘤反应，我们测试了 margetuximab 加 tebotelimab。在接受 tebotelimab 加 margetuximab 治疗的 HER2 肿瘤患者中，74% (62/84) 出现 TRAE（17% ≥ 3 级）。 RP2D 为每 3 周一次 600 mg。这些患者的客观缓解率为 19% (14/72)，其中包括通常对抗 HER2/抗 PD-1 联合治疗无反应的患者。 ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03219268 .© 2023。作者。

NATURE IMMUNOLOGY

SeleneEDiCarlo,Jerom...

Depletion of slow-cycling PDGFRα+ADAM12+ mesenchymal cells promotes antitumor immunity by restricting macrophage efferocytosis.

NATURE IMMUNOLOGY

在资源有限和高炎症条件下生存和发展的能力是肿瘤恶性肿瘤的主要驱动因素。在这里，我们鉴定了在黑色素瘤、胰腺癌和前列腺癌小鼠模型的肿瘤边缘诱导的慢周期 ADAM12 PDGFRα 间充质基质细胞 (MSC)。使用诱导谱系追踪和转录组学，我们证明代谢改变的 ADAM12 MSC 通过 Gas6、Lgals3 和 Csf1 等基因的过度表达促进巨噬细胞胞吞作用和极化，从而诱导病理性血管生成和免疫抑制。 ADAM12 细胞的基因耗竭恢复了功能性肿瘤脉管系统，减少了缺氧和酸中毒，并使 CAF 正常化，诱导效应 T 细胞浸润并抑制黑色素瘤和胰腺神经内分泌癌的生长，这一过程依赖于 TGF-β。在人类癌症中，ADAM12 对具有高水平缺氧和先天抵抗机制以及与不良预后和耐药性（例如 AXL）相关的因素的患者进行分层。总而言之，我们的数据表明，通过 ADAM12 消耗肿瘤诱导的慢周期 PDGFRα MSC 可恢复抗肿瘤免疫力。© 2023。作者。

NATURE IMMUNOLOGY

JieLi,Xiao-GangLiu,R...

The ligation between ERMAP, galectin-9 and dectin-2 promotes Kupffer cell phagocytosis and antitumor immunity.

NATURE IMMUNOLOGY

库普弗细胞是肝组织中的巨噬细胞，对于检测和清除癌细胞至关重要。然而，它们的检测和癌细胞吞噬作用的分子机制仍不清楚。通过体内全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，我们发现在各种癌细胞上表达的细胞表面跨膜蛋白 ERMAP 可以激活 Kupffer 细胞的吞噬作用并控制肝转移。 ERMAP 与 Kupffer 细胞表面表达的 β-半乳糖苷结合凝集素 galectin-9 相互作用，其方式依赖于糖基化。 Galectin-9与ERMAP和Kupffer细胞上表达的跨膜受体dectin-2形成桥接复合物，诱导Kupffer细胞检测和吞噬癌细胞。肿瘤上ERMAP低表达的患者肝转移较多。因此，我们的研究确定 ERMAP-galectin-9-dectin-2 轴是库普弗细胞的“吃我”信号。© 2023。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE IMMUNOLOGY

AlexandraSchnell,Lin...

Targeting PGLYRP1 promotes antitumor immunity while inhibiting autoimmune neuroinflammation.

NATURE IMMUNOLOGY

共抑制分子和检查点分子抑制肿瘤微环境中的 T 细胞功能，从而导致 T 细胞功能障碍。尽管免疫检查点阻断是多种人类癌症的成功治疗选择，但严重的自身免疫样副作用可能限制其应用。在这里，我们发现编码肽聚糖识别蛋白1（PGLYRP1）的基因与编码共抑制分子的基因高度共表达，表明它可能是癌症免疫治疗的一个有前途的靶点。小鼠中 Pglyrp1 的基因缺失导致肿瘤生长减少，CD8 T 细胞中的激活/效应表型增加，表明 PGLYRP1 在 CD8 T 细胞中具有抑制功能。令人惊讶的是，Pglyrp1 的基因缺失可以防止实验性自身免疫性脑脊髓炎（一种中枢神经系统自身免疫性疾病模型）的发展。 PGLYRP1缺陷的骨髓细胞在抗原呈递和T细胞激活方面存在缺陷，表明PGLYRP1可能在自身免疫过程中充当骨髓细胞中的促炎分子。这些结果凸显 PGLYRP1 作为免疫治疗的一个有前途的靶点，当靶向时，会引发有效的抗肿瘤免疫反应，同时防止某些形式的组织炎症和自身免疫。© 2023。作者，获得 Springer Nature America, Inc 的独家许可。

NATURAL PRODUCT REPORTS

JunLuo,DanyangZhang,...

Chemistry and bioactivity of lindenane sesquiterpenoids and their oligomers.

NATURAL PRODUCT REPORTS

覆盖范围：1925年至2023年7月在具有丰富结构多样性和潜在生物活性的倍半萜类化合物中，林烯烷倍半萜类化合物（LSs）具有特征性的顺式、反式3,5,6-碳环骨架，主要以单体和多种低聚物形式存在于林德拉属植物中和金粟兰科。自1925年首次从马钱子中鉴定出茚烯醇以来，已发现了354种具有抗炎、抗肿瘤和抗感染活性的天然LS及其低聚物。在结构上，三分之二的 LS 通过不同的聚合模式以具有有趣骨架的低聚物形式存在，特别是 Diels-Alder [4 2] 环加成。合成化学家对其多样化的生物活性和有趣的多环结构着迷，近几十年来一直致力于天然LS的全合成。本文对1925年至2023年7月LSs相关研究成果进行了系统、全面的总结，重点对其结构分类、化学合成和生物活性进行了阐述，有助于LSs及其低聚物的进一步研究。

NATURE GENETICS

LiangChang,NancyYJun...

Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities.

NATURE GENETICS

癌症靶向治疗的范式主要集中在抑制癌症的关键途径。相反，信号通路的条件激活作为选择性癌症脆弱性的新来源尚未得到深入表征。在这项研究中，我们试图系统地识别特定环境下基因激活引起的癌症致死率。为此，我们开发了一种在约 500 个条形码癌细胞系中同时进行功能获得性遗传扰动的方法。使用这种方法，我们在激活十个关键通路节点时查询了泛癌脆弱性情况，揭示了与特定生物标志物相关的 MAPK 和 PI3K 通路的选择性激活依赖性。值得注意的是，我们在 APC 突变结直肠癌亚群中发现了新的通路过度激活依赖性，其中通过 APC 敲低或直接 β-连环蛋白过度表达进一步激活 WNT 通路，在异种移植和患者来源的类器官模型中产生强大的抗肿瘤作用。总之，这项研究揭示了癌症中一类新的条件基因激活依赖性。© 2023。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

NATURE GENETICS

XiJin,Yi-FanZhou,Din...

Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer.

NATURE GENETICS

激素受体阳性（HR）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，其中内分泌治疗耐药和远处复发仍然是未解决的挑战。迫切需要准确的分子分类来指导精准治疗。我们建立了一个由 579 名 HR /HER2- 乳腺癌患者组成的大规模多组学队列，并确定了以下四种分子亚型：典型管腔型、免疫原性型、增殖型和受体酪氨酸激酶 (RTK) 驱动型。这四种亚型的肿瘤表现出不同的生物学和临床特征，表明亚型特异性的治疗策略。 RTK 驱动的亚型的特点是 RTK 通路的激活，并与不良结果相关。免疫原性亚型具有丰富的免疫细胞，可以从免疫检查点治疗中受益。此外，我们开发了卷积神经网络模型来根据数字病理学区分这些亚型，以实现潜在的临床转化。分子分类提供了对分子异质性的见解，并强调了 HR /HER2- 乳腺癌精准治疗的潜力。© 2023。作者获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。

Nature Chemical Biology

HaoxinLi,TiantaiMa,J...

Assigning functionality to cysteines by base editing of cancer dependency genes.

Nature Chemical Biology

共价化学代表了扩大蛋白质组配体能力的一种有吸引力的策略，化学蛋白质组学已经揭示了多种人类蛋白质上的大量亲电子反应性半胱氨酸。然而，确定这些共价结合事件中哪些影响蛋白质功能仍然具有挑战性。在这里，我们描述了一种碱基编辑策略，通过量化半胱氨酸错义突变对癌细胞增殖的影响来推断半胱氨酸的功能。由此产生的图谱涵盖了 1,750 多种癌症依赖性蛋白的 13,800 多个半胱氨酸，证实了共价药物靶向的半胱氨酸的重要性，并且在与化学蛋白质组数据整合时，鉴定了 160 多种癌症依赖性蛋白中必需的、可配体的半胱氨酸。我们进一步表明，针对 TOE1 中必需半胱氨酸的立体选择性和位点特异性配体通过明显的变构机制抑制该蛋白质的核酸酶活性。因此，我们的研究结果描述了一种通用的方法和宝贵的资源，可以优先追求具有高功能干扰潜力的小分子探针。© 2023。作者，获得 Springer Nature America, Inc. 的独家许可。