恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) 是一种侵袭性软组织肉瘤，存活率较低，呈散发性或伴有 1 型神经纤维瘤病 (NF1)。 MPNST 的组织学诊断可能具有挑战性，因为不同的肿瘤表现出很大的组织学和标记物表达重叠。由于所使用的临床前模型固有的多样性，这种异质性可能是造成观察到的治疗反应差异的部分原因。多年来，我们的团队一直在开发一个大型患者源性原位异种移植 (PDOX) MPNST 平台，用于识别新的精准医学治疗方法。在此，我们描述了使用临床诊断为 MPNST 的六种原发性肿瘤来扩展该平台，从中我们获得了另外六种 PDOX 小鼠模型和三种细胞系，从而生成了三对体外体内模型。我们广泛地表征了这些肿瘤并衍生出临床前模型，包括基因组、表观基因组和组织学分析。这些分析后，肿瘤被重新分类：三个仍然是 MPNST（两个是经典的 MPNST），一个是黑色素瘤，另一个是神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）重排的梭形细胞肿瘤，最后一个是无法分类的肿瘤荷瘤神经纤维蛋白-2 (NF2) 失活、神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源物 (NRAS) 致癌突变和 SWI/SNF 相关基质相关肌动蛋白依赖性染色质调节因子 (SMARCA4) 杂合截短变体。新细胞系和 PDOX 忠实地再现了原发肿瘤的组织学、标记物表达和基因组特征。当我们使用新细胞系针对 MPNST 中已知改变的途径测试化合物时，肿瘤身份的多样性及其特定的相关基因组改变影响了治疗反应。总之，我们在这里展示了 MPNST 精准医疗平台的扩展，其中包括新的 PDOX 和细胞系，包括在真实临床场景中被混淆为 MPNST 的肿瘤实体。该平台可能构成一个有用的工具，用于获取正确的临床前信息以指导 MPNST 临床试验。© 2023 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

微管靶向药物是最成功的抗癌药物之一。然而，耐药性的发展和不良反应的出现阻碍了它们的临床实施。迫切需要没有这种限制的新型微管靶向剂。通过采用基于基因表达的药物重新定位策略，本研究鉴定出 VU-0365114（最初是作为人毒蕈碱乙酰胆碱受体 M5 (M5 mAChR) 的正变构调节剂合成的）通过破坏微管的稳定性而成为一种新型的微管蛋白抑制剂。 VU-0365114 表现出广谱体外抗癌活性，特别是在结直肠癌细胞中。裸鼠肿瘤异种移植研究表明，VU-0365114 减缓了体内结直肠肿瘤的生长。 VU-0365114 的抗癌活性与其原始靶点 M5 mAChR 无关。此外，VU-0365114 不作为多药耐药 (MDR) 蛋白的底物，因此它可以克服 MDR。此外，激酶组分析显示 VU-0365114 没有表现出其他显着的脱靶效应。综上所述，我们的研究表明 VU-0365114 主要针对微管，尽管在进一步药物开发之前还需要进行更多研究，但为癌症治疗提供了重新利用的潜力。© 2023 作者。约翰·威利出版的《分子肿瘤学》

血行转移限制了结直肠癌（CRC）患者的生存。在这里，我们阐明了 CD44 同工型在此过程中的作用。同工型 3 和 4 主要在 CRC 患者中表达。 CD44 同工型 4 表明预后较差，并与上皮间质转化 (EMT) 和患者氧化磷酸化降低相关；亚型 3 发现了相反的关联。泛 CD44 敲低 (kd) 独立损害原发肿瘤形成并消除 CRC 异种移植物中的远处转移。异种移植肿瘤主要表达临床相关的CD44亚型3和4。两种亚型在坏死、缺氧的肿瘤区域中均增强，但在肺转移瘤中通常不存在。 CD44 kd后，坏死旁区域的肿瘤血管生成增加，伴随着HIF-1α和CEACAM5减少，但E-钙粘蛋白表达增加。线粒体基因和蛋白质以及氧化磷酸化基因均在 pan-CD44 kd 上被诱导。缺氧增加了肿瘤球中 VEGF 的释放，特别是在 CD44 kd 时。异种移植物中影响 CD44 kd 的基因与患者中与 CD44 亚型 4（但不是亚型 3）相关的基因特异性重叠，验证了所用模型的临床相关性，并强调了 CD44 亚型 4 的促进转移作用。本文受保护通过版权。版权所有。

子宫内膜癌（ECa）是女性第四大常见癌症。癌基因 PELP1 在包括 ECa 在内的多种癌症中经常过度表达。我们最近生成了 SMIP34，这是一种 PELP1 的小分子抑制剂，可抑制 PELP1 致癌信号传导。在这项研究中，我们评估了 SMIP34 治疗 ECa 的有效性。用 SMIP34 处理已建立的和原代患者来源的 ECa 细胞，导致细胞活力、集落形成能力和细胞凋亡诱导显着降低。 SMIP34 增强了 mTOR 抑制剂降低 ECa 细胞活力的功效。 RNA-seq 分析表明 SMIP34 调节的基因与核糖体生物合成和真核翻译途径呈负相关。机制研究表明，对于核糖体生物发生至关重要的 Rix 复合物在 SMIP34 与 PELP1 结合后被破坏。生化测定证实 SMIP34 减少核糖体生物合成和新蛋白质合成。 SMIP34 还可有效降低体外 ECa 类器官和离体外植体中的细胞活力。重要的是，SMIP34 处理导致 ECa 异种移植物的生长显着减少。总的来说，这些发现强调了 SMIP34 在治疗 ECa 方面的潜力。本文受版权保护。版权所有。

乳腺癌（BCa）是一种高度异质性的疾病，激素受体状态是患者预后和治疗决策的关键因素。大多数原发性肿瘤的雌激素受体α（ERα）呈阳性，ERα在肿瘤发生和疾病进展中发挥着关键作用，是BCa治疗的主要靶点。然而，大约三分之一的 ERα 阳性 BCa 患者会复发并进展至转移期，其中 20% 的转移病例在内分泌治疗后出现 ERα 表达丧失（称为 ERα 转化）。目前尚不清楚 ERα 转化的癌症在生物学上是否与真正的 ERα 阴性疾病相似，以及哪些信号级联可以补偿 ERα 的损失并驱动肿瘤进展。为了更好地了解 ERα 丢失后转移性 BCa 中发生的生物学变化，我们对 37 名乳腺癌患者的 47 例恶性胸腔积液进行了（磷酸）蛋白质组学分析，比较了 ERα 阳性、ERα 转化和 ERα 阴性病例。我们的数据显示，该转移位点中 ERα 依赖性的丧失仅导致部分转变为 ERα 阴性分子表型，并保留了类似管腔的蛋白质组景观。此外，我们发现了 ERα 转化转移瘤中几种关键激酶活性降低的证据，包括血清/糖皮质激素调节激酶 1 (SGK1)。 SGK1 底物磷酸化的丧失可以补偿晚期疾病中 ERα 依赖性的丧失，并暴露出可用于治疗这些患者的潜在治疗漏洞。本文受版权保护。版权所有。

对于宫颈癌 (CC)，循环游离 HPV DNA (ccfHPV) 可以确定疾病的严重程度。此外，HPV 整合与病毒载量和存活率相关。本研究收集了139例CC病例（2018-2020年）（50例初次手术患者、22例初次手术辅助肿瘤治疗患者和67例初次肿瘤治疗患者）的治疗前血浆。此外，还收集了 25 名宫颈上皮内瘤变 3 级 (CIN3) 患者和 15 名健康女性（阴性对照）的血浆。使用两个下一代测序 (NGS) 组合来确定 ccfHPV 的存在和人乳头瘤病毒 16 型 (HPV16) 整合状态。 ccfHPV 在 4 名初次手术患者 (8.0%)、8 名初次手术辅助肿瘤患者 (36.4%) 和 54 名原发肿瘤患者 (80.6%) 中检测到。对于患有 HPV16 相关癌症的原发肿瘤患者 (n=37)，ccfHPVneg 患者的 HPV16 整合率高于 ccfHPVpos 患者 (p=0.04)，并且在 HPV16 整合的患者 (n=13) 中，ccfHPVpos 患者的疾病分期高于 ccfHPVneg患者（p=0.05）。总之，ccfHPV 的存在与疾病严重程度相关，并且可能会增加用于识别患者进行辅助肿瘤治疗的有争议的 Sedlis 标准。然而，ccfHPV检测受HPV整合状态和疾病阶段的影响，在ccfHPVneg患者中需要考虑这些因素。本文受版权保护。版权所有。

由于治疗诱导衰老 (TIS) 可以支持或抑制癌症进展，因此确定哪些类型的化疗药物可以产生最强的抗肿瘤 TIS 是一个重要问题。在此，将细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 诱导的衰老与传统 DNA 损伤剂诱导的 TIS 进行了比较。尽管两种类型的药物都会引起相似程度的衰老，但我们观察到衰老相关分泌表型 (SASP) 和与促肿瘤免疫相关的配体 (IL6、CXCL8、TGFβ、CD274、CEACAM1) 和血管生成 (VEGFA) 的表达增加主要是由 DNA 损伤剂而不是 CDK4/6i 诱导的 TIS。此外，尽管所有药物均增加了与抗原呈递相关的抗肿瘤免疫调节蛋白（MHC-I、B2M）和 T 细胞趋化因子（CXCL9、10、11）的表达，但 CDK4/6i 诱导的衰老细胞仍将这种表达维持在尽管没有核因子-κ-B (NF-κB) 和 p53 激活，但与用 DNA 损伤剂处理的细胞相比，强度相似甚至更高。这些数据表明，与通过促炎 SASP 增强促肿瘤微环境的 DNA 损伤剂相比，CDK4/6i 只能与抗肿瘤免疫调节蛋白一起产生 TIS。本文受版权保护。版权所有。

III 期 IMPACT 研究 (UMIN000044738) 在完全切除的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中比较了辅助吉非替尼与顺铂加长春瑞滨 (cis/vin)。尽管未达到无病生存（DFS）的主要终点，但我们寻找吉非替尼辅助疗效的分子预测因子。在参加 IMPACT 研究的 234 名患者中，使用切除的肺癌标本对 202 名患者的 409 种癌症相关基因突变和肿瘤突变负荷进行了分析。常见的体细胞突变包括肿瘤蛋白p53（TP53；58.4%）、CUB和Sushi多结构域3（CSMD3；11.8%）和NOTCH1（9.9%）。多变量分析显示，NOTCH1 共突变是吉非替尼组总生存 (OS) 的显着不良预后因素，而 cAMP 反应元件结合蛋白 (CREBBP) 共突变是 cis/vin 组 DFS 和 OS 的显着不良预后因素。在NOTCH1共突变患者中，吉非替尼组的OS比cis/vin组短（风险比5.49，95% CI 1.07-28.00），且存在显着的交互作用（交互作用P=0.039）。在 CREBBP 共突变患者中，吉非替尼组的 DFS 比 cis/vin 组更长，且存在显着的交互作用（交互作用 P=0.058）。在完全切除的 EGFR 突变 NSCLC 中，NOTCH1 和 CREBBP 突变可能分别预测接受吉非替尼和 cis/vin 治疗的患者预后不良。本文受版权保护。版权所有。

产前缺氧（PH）是产科最常见的并发症之一，与抑郁、焦虑、认知障碍等多种神经系统疾病密切相关。我们之前的研究发现Zfp462杂合子（Het）小鼠表现出明显的焦虑样行为。有趣的是，患有PH的子代小鼠在成年后也有类似焦虑的行为，伴随着Zfp462表达减少和miR-377-3p表达增加；然而，确切的监管机制仍不清楚。在本研究中，采用蛋白质印迹、基因敲低、免疫荧光、双荧光素酶报告基因测定、免疫沉淀、miR-377-3p模拟物或抑制剂细胞转染、实时定量PCR和救援测定来检测miR-377-3p的变化。产前缺氧后代大脑中的 377-3p-Zfp462-Pbx1（前 B 细胞白血病同源框 1）通路解释了焦虑样行为的发病机制。我们发现Zfp462缺陷通过泛素化促进Pbx1蛋白降解，并且Zfp462 Het小鼠表现出蛋白激酶B（PKB，也称为Akt）-糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）-cAMP反应元件结合蛋白（CREB）途径的下调以及具有焦虑样行为的海马神经发生。此外，PH小鼠表现出miR-377-3p上调、Zfp462/Pbx1-Akt-GSK3β-CREB通路活性下调、海马神经发生减少和焦虑样表型。有趣的是，miR-377-3p 直接靶向 Zfp462 mRNA 的 3'UTR 来调节 Zfp462 表达。重要的是，将 miR-377-3p antagomir 显微注射到 PH 小鼠海马齿状回中，上调 Zfp462/Pbx1-Akt-GSK3β-CREB ​​通路活性，增加海马神经发生，并改善焦虑样行为。总的来说，我们的研究结果证明了 miR-377-3p 通过 Zfp462/Pbx1-Akt-GSK3β-CREB ​​通路在海马神经发生和焦虑样行为的调节中发挥着至关重要的作用。因此，miR-377-3p 可能成为产前缺氧后代焦虑样行为的潜在治疗靶点。© 2023。作者获得 Springer Science Business Media, LLC（Springer Nature 旗下子公司）的独家许可。

紫外线照射会诱导产生“大量”DNA 光二聚体，例如 (6-4)-光产物和环丁烷嘧啶二聚体，这些光二聚体可通过核苷酸切除修复去除，这是一种在阳光敏感且易患癌症的着色性干皮病中存在缺陷的复杂过程。一些细菌和低等真核生物也可以通过更简单的酶促机制修复光二聚体，但在正常人类细胞中尚未报道这种途径。在这里，我们已经确定了这样一个机制。我们证明，正常人类细胞可以利用涉及 NTH1、APE1、PARP1、XRCC1 和 FEN1 的 DNA 碱基切除修复过程，在 UVC 照射后的早期快速去除光二聚体的子集。这些蛋白质的丢失会减慢正常细胞中光二聚体的早期修复速度，消除色素性干皮病细胞中的残余修复，并使 UVC 敏感性增加约 2 倍。这些数据表明，人类细胞可以使用长补丁碱基切除修复过程切除光二聚体，该过程可附加但独立于核苷酸切除修复。版权所有 © 2023 作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。