肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

NaohisaYoshida,Yoshi...

An analysis of delayed bleeding in cases of colorectal endoscopic submucosal dissection due to types of direct oral anticoagulants in Japan.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

报告显示，使用直接口服抗凝剂（DOAC）进行内窥镜切除术后的延迟出血（DB）率高且异质性较大。本项大规模多中心研究（ABCD-J研究）分析了与日本多种DOAC相关的结直肠内窥镜下粘膜切除术后的DB病例，与华法林相关的病例进行比较。我们回顾性地审查了来自47个日本机构的34,455例内窥镜下粘膜切除术中使用DOAC治疗的1,019个病变和使用华法林治疗的459个病变。比较了每种DOAC与华法林的DB发生率（DBR）。同时还研究了使用DOAC或华法林治疗的患者的DB风险因素。 DOAC组和华法林组的平均肿瘤大小分别为29.6±14.0 mm和30.3±16.4 mm。在DOAC组中，达比加群（18.26%）的DBR显著高于阿比哌沙群（10.08%，P = .029）、厄多沙群（7.73%，P=.001）和利伐沙群（7.21%，P<.001）。只有利伐沙群的DBR明显低于华法林群（11.76%，P=.033）。在多变量分析中，肝素桥接治疗（比值比 [OR]，95%可信区间 [CI]：2.18，1.27-3.73，P=.005）、直肠部位（2.01，1.28-3.16，P=.002）和手术时间≥55分钟（2.43，1.49-3.95，P<.001）是DOAC组DB的显著风险因素。DOAC组的DB风险（OR，（95% CI））分别为1个和2个显著风险因素时为2.13（1.30-3.50）和4.53（2.52-8.15）。达比加群的DBR高于其他DOAC组，而只有利伐沙群的DBR明显低于华法林。版权所有 © 2023 AGA Institute。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

Epigenetics & Chromatin

[Ependymoma in WHO Classification of Tumours 5th Edition].

Epigenetics & Chromatin

室管膜瘤是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，发生于各个年龄组，是最常见的儿童恶性脑肿瘤之一。直到《WHO脑肿瘤分类第3版》之前，室管膜瘤仅依据组织学特征进行分类，但分子分析的进展使得分子信息首次并入2016年《WHO脑肿瘤分类第4版》的室管膜瘤诊断中。然而，肿瘤级别与生存预后之间的低相关性仍然是一个问题。与其他恶性脑肿瘤不同，室管膜瘤在遗传和表观遗传方面具有特殊的特征，鉴定的点突变很少。甲基化分型被发现能够将室管膜瘤分为不同的亚型，2021年《WHO脑肿瘤分类第5版》采用了基于组织学特征、遗传改变、甲基化模式和解剖位置的新分类。该新分类包括10种诊断实体：1）上颅窝亚室管膜瘤；2）上颅窝室管膜瘤，ZFTA融合阳性；3）上颅窝室管膜瘤，YAP1融合阳性；4）后颅窝亚室管膜瘤；5）后颅窝A类室管膜瘤；6）后颅窝B类室管膜瘤；7）脊髓亚室管膜瘤；8）脊髓室管膜瘤；9）脊髓粘液乳头状室管膜瘤；10）脊髓室管膜瘤，MYCN扩增。先前被接受的“异型室管膜瘤”一词已被取消。与其他中枢神经系统肿瘤一样，基于综合诊断的新分类引入了组织学和分子诊断。本文总结了《WHO脑肿瘤分类第5版》中关于室管膜瘤的分子分类。

Epigenetics & Chromatin

JianghaoQian,Xiangyu...

Alteration in the chromatin landscape during the DNA damage response: Continuous rotation of the gear driving cellular senescence and aging.

Epigenetics & Chromatin

DNA损伤应答（DDR）是维持活体细胞稳态的关键生物学机制。这一复杂过程涉及一系列信号通路级联，用于协调DNA损伤的感知与修复过程。这一过程的干扰可能导致DNA修复失败、基因组不稳定性和不可逆的细胞周期停滞，即细胞衰老，最终可能导致肿瘤发生。持续的DDR对全局染色质动力学施加持续和累积的压力，导致染色质结构改变和干扰表观遗传调控，这与细胞衰老和衰老有关。持续的DDR激活和异染色质变化进一步促进了衰老相关分泌表型（SASP），这是衰老相关疾病和癌症发展的根源。在本综述中，我们讨论DDR导致细胞衰老和激活SASP的多种机制，以及与衰老相关的DDR引起的染色质重塑和表观遗传调控的证据。版权所有©2023作者。Elsevier B.V.发表, 版权所有。

Epigenetics & Chromatin

NaiadeCalanca,AnaLuc...

DNA methylation-based depiction of the immune microenvironment and immune-associated long non-coding RNAs in oral cavity squamous cell carcinomas.

Epigenetics & Chromatin

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种复杂而动态的疾病，具有临床病理和分子异质性的特点。细胞亚群的空间和时间异质性与癌症进展有关，并与预后和治疗反应有关。新出现的证据表明，OSCC中异常表观遗传学特征可能通过调控与免疫相关的长非编码RNA（lncRNA）的表达来促进免疫抑制性肿瘤微环境。我们使用全基因组平台（Infinium HumanMethylation450 BeadChip）对46例匹配的OSCC和正常相邻组织样本进行了DNA甲基化分析。应用基于参考的计算解调（MethylCIBERSORT）方法推断了总体样本的免疫细胞组成。使用癌症基因组图谱数据集研究了编码免疫标记物和差异甲基化lncRNA的基因表达水平。OSCC标本呈现出不同的免疫细胞组成，包括单核细胞系细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞和中性粒细胞的富集。相反，B淋巴细胞、效应T淋巴细胞和成纤维细胞在肿瘤样本中减少。通过亚硫酸盐-火测量测序法，验证了三种与免疫相关的lncRNA（MEG3、MIR155HG和WFDC21P）在个体CpG位点的低甲基化情况。同时，检测到了一组免疫标记物（FOXP3、GZMB、IL10、IL2RA、TGFB、IFNG、TDO2、IDO1和HIF1A）的上调。免疫细胞组成、免疫标记物变化和免疫相关lncRNA的失调加强了免疫微环境在OSCC中的影响。这些同时存在的因素有助于肿瘤的异质性，并暗示了表观-免疫治疗可能是处理OSCC的有效替代方法。版权所有 2023年作者。由Elsevier Masson SAS出版。保留所有权利。

Epigenetics & Chromatin

JenniferAKarlow,Eric...

Non-small Cell Lung Cancer Epigenomes Exhibit Altered DNA Methylation in Smokers and Never-smokers.

Epigenetics & Chromatin

癌症中广泛存在表观遗传改变，可以与基因改变一起影响癌症的进展和治疗结果。为了确定DNA甲基化改变对非小细胞肺癌（NSCLC）病人的肿瘤表型的潜在贡献，我们使用互补性的实验方法甲基化DNA免疫沉淀测序（MeDIP-seq）和甲基化敏感性限制酶消化测序（MRE-seq），对17个原发性NSCLC肿瘤和10个配对的正常肺样本进行了基因组范围的DNA甲基化分析。我们报道了几个基因启动子的反复甲基化改变，其中许多已经与癌症有关，包括FAM83A和SEPT9（低甲基化），以及PCDH7、NKX2-1和SOX17（高甲基化）。虽然许多肿瘤与其配对的正常样本之间的甲基化改变在病人之间存在共享，但是也有些是特定于不同吸烟状况的。例如，从不吸烟者显示了更高比例的低甲基化差异甲基化区域（hypoDMRs）和更多的反复低甲基化启动子，包括与癌症有关的ASPSCR1、TOP2A、DPP9和USP39。启动子之外的改变也是广泛存在且经常反复出现，尤其是重复元素上的甲基化丢失，高度富集于ERV1亚科。反复出现的hypoDMRs富含一些转录因子结合位点，常常是与信号传导和细胞增殖相关的基因。例如，71%的反复发生的启动子hypoDMRs含有一个NKX2-1的结合位点。最后，大多数DMRs位于根据Roadmap Epigenome数据分析的组织中的活性染色质状态内，这表明甲基化改变可能通过适应细胞特异性表达程序而对改变的调控程序做出贡献。版权所有 © 2023. Elsevier B.V. 出版。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

IsaoMiyazaki,IgorOdi...

Vepafestinib is a pharmacologically advanced RET-selective inhibitor with high CNS penetration and inhibitory activity against RET solvent front mutations.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

RET受体酪氨酸激酶在多种癌症（包括肺癌、甲状腺癌、结肠癌和胰腺癌等）中通过癌基因融合或获得功能单核苷酸变异激活。小分子RET激酶抑制剂已成为治疗RET驱动的晚期恶性肿瘤的标准治疗方法。然而，由于靶向药物的获得性突变以及脑转移能力不足，RET抑制剂的疗效受到限制。在本研究中，我们对vepafestinib（TAS0953/HM06）进行了临床前特性评价，它是一种具有独特结合模式的下一代RET抑制剂。我们证明vepafestinib在对RET的选择性方面具有一流水平，同时对常见的靶向耐药突变（RETL730、RETV804和RETG810变异体）具有活性，并且与目前批准的RET药物相比，在大脑中具有卓越的药代动力学性质。我们进一步证明了这些特性对于改善RET驱动癌症的颅内模型中的肿瘤控制具有积极的转化作用。我们的结果强调了vepafestinib在治疗RET驱动癌症方面的临床潜力。© 2023. 作者。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

RyosukeWatari,Hiromi...

Utility of coproporphyrin-I determination in first-in-human study for early evaluation of OATP1B inhibitory potential based on investigation of ensitrelvir, an oral SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Coproporphyrin-I (CP-I)（卟吩原）已被用作有机阴离子转运多肽（OATP）1B的内源性生物标志物。在本研究中，我们确定了在ensitrelvir的鸡尾酒药物相互作用（DDI）研究中的CP-I浓度，以评估OATP1B的抑制潜力，因为在这项研究中，ensitrelvir导致了罗伐他汀浓度的升高，引发了乳腺癌抗蛋白和OATP1B抑制的担忧。此外，在ensitrelvir的首次人体研究（FIH）中，我们比较了活性组和安慰剂组之间的CP-I浓度，以验证在早期药物开发阶段是否能够估计OATP1B的抑制潜力。在鸡尾酒DDI研究中，CP-I在给予ensitrelvir与未给予ensitrelvir时没有差异，表明ensitrelvir没有OATP1B的抑制作用。虽然在FIH研究的治疗组中，个体之间的CP-I浓度有一定的变异性，但通过将CP-I浓度与给药前的值进行归一化，可以减小这些变异性，表明这种归一化方法可以用于比较不同参与者的CP-I浓度。最后，我们得出结论，在FIH研究中，ensitrelvir不会影响CP-I浓度。这些结果表明，在人体中早期评估OATP1B介导的DDI潜力时，CP-I的测定以及其归一化方法是有用的。（版权©2023，由Elsevier Inc.出版）

Cellular & Molecular Immunology

KanaTsutsui,Masamich...

Clinicopathological characteristics and molecular analysis of lymphocyte-rich hepatocellular carcinoma.

Cellular & Molecular Immunology

淋巴细胞富集型肝细胞癌（LR-HCC）是肝细胞癌的新提出的亚型，其特征是肿瘤中丰富的淋巴细胞浸润。 LR-HCC具有相对较好的预后，并且非常罕见（<1%的所有肝细胞癌）。我们通过分析2012年至2021年期间在我院接受手术切除的451例无先前治疗史的肝细胞癌病例，研究了LR-HCC的临床病理学和分子特征。比较了LR-HCC和其他肝细胞癌（非LR-HCC）的临床病理特征。采用激光显微切割系统收集了LR-HCC（n = 4）中的肿瘤和非肿瘤肝细胞，提取RNA，随后进行微阵列分析以检查淋巴细胞性浸润相关的分子靶标。在LR-HCC和非LR-HCC中进行了已鉴定的分子靶标的免疫组化染色。还对LR-HCC进行了CD3，CD20和CD8的免疫组织化学染色。共有28例LR-HCC（6％）。除了肿瘤外观类型之外，LR-HCC和非LR-HCC病例的临床病理特征之间没有显著差异。LR-HCC的5年生存率超过90％。微阵列分析显示LR-HCC中CCL20的表达较高，免疫组织化学研究显示与非LR-HCC相比，LR-HCC中CCL20的表达显著增加（P <0.01）。在LR-HCC中，只观察到CCL20受体CCR6存在于浸润淋巴细胞和肝细胞中。在肿瘤浸润淋巴细胞中，CD3阳性细胞明显多于CD20阳性细胞（P <0.0001），其中大部分是CD8阳性T细胞。总之，除了肿瘤外观类型和LR显微特征之外，LR-HCC和非LR-HCC之间的临床病理特征没有显著差异。LR-HCC中的CCL20表达可能有助于大量CD8阳性淋巴细胞的浸润。版权所有© 2023。Elsevier Inc.出版。

Cellular & Molecular Immunology

SvenjaKolb,IngaHoffm...

LRP1B - a prognostic marker in tubo-ovarian high-grade serous carcinoma.

Cellular & Molecular Immunology

LDL受体相关蛋白1B（LRP1B）是低密度脂蛋白（LDL）受体家族的成员，经常被讨论为一种抑制肿瘤的基因，因为其下调与多种癌症实体的预后不良相关。鉴于高转移率进入脂肪腹膜腔以及当前的研究发现在输卵管卵巢高级别浆液性癌（HGSC）中存在脂质代谢失调，我们对LRP1B蛋白表达的预后影响产生了疑问。我们检测了一个描述良好的由571名初发HGSC患者组成的大队列，并通过免疫组化染色分析了LRP1B蛋白表达（分别在肿瘤和基质细胞中），使用QuPath进行了精确的生物图像分析，并使用SPSS计算了预后影响。我们的结果表明，LRP1B在HGSC的蛋白水平上作为一个重要的预后标志物。肿瘤、基质细胞和肿瘤与基质细胞的高胞质表达与OS平均延长分别为42个月（p=0.005）、29个月（p=0.005）和25个月（p=0.001）呈显著正相关。此外，肿瘤中的平均PFS延长了18个月（p=0.002），基质延长了19个月（p=0.004），两种细胞类型结合延长了19个月（p=0.01）。我们的结果在多变量分析中保持显著。我们将LRP1B视为一种潜在的预后工具，可以帮助我们理解先进HGSC中脂质代谢的功能作用，特别是关于脂质体药物的方面。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 发表。

Cellular & Molecular Immunology

DaisukeKurimoto,Atsu...

Enhanced intracellular uptake of an albumin fusion protein in cancer cells by its forced cell surface recruitment.

Cellular & Molecular Immunology

白蛋白融合或结合是一种已经建立起来的肿瘤递送技术，主要是通过白蛋白诱导的洞穴内吞作用来介导的。我们报告说，由人血清白蛋白（HSA）激活的洞穴依赖内吞信号不足以诱导细胞摄取，主要是由于白蛋白与带负电荷的细胞表面硫酸化糖胺聚糖（GAGs）之间的静电相互斥作用。而将细胞表面保留的蛋白与HSA融合是一种有效的策略，可以激活HSA诱导的内吞信号，从而提高其细胞内摄取。在这项研究中，我们选择了人乳铁蛋白（hLF），这是一种与GAGs一起积累在细胞表面的蛋白质，用于递送到人肺腺癌PC-14细胞中。当外源添加hLF融合的HSA（hLF-HSA）时，成功地发生内吞，而同时添加HSA和hLF则无法引发内吞，这表明仅通过HSA激活内吞信号的效率较低，并且说明其融合对于肿瘤递送的重要性。重要的是，已知的GAG硫酸化抑制剂氯酸盐处理细胞显著抑制了hLF-HSA的内吞，因为hLF-GAG相互作用的丧失。因此，融合与细胞表面保留蛋白质的细胞表面定位增强了其与相关受体的结合，这提高了作为白蛋白融合平台的细胞内递送。opyright © 2023. Published by Elsevier B.V.