镉是已知的人类致癌物质，在多个层面上深刻影响着男性生殖功能，通过发挥内分泌和非内分泌作用。然而，在睾丸癌症病因中镉的潜在作用在人类中研究得很少，目前可用的流行病学观察研究对此无法得出确定性结论。相反，实验动物研究显示，镉是睾丸肿瘤的强烈诱导剂，主要表现为良性Leydig细胞腺瘤；此外，也有报道称在少数动物中发现了恶性转化，随着镉治疗的进行。早期动物实验研究提出了镉诱发睾丸肿瘤的内分泌依赖机制；然而，最新的细胞无液相分析、体外研究和短期体内研究的发现表明，镉也可能通过早期发生的内分泌非依赖机制，包括睾丸内异常基因表达和基因毒性效应，提供了对睾丸肿瘤发生之时机之前镉的贡献。然而，这些内分泌非依赖机制迄今为止尚未直接在受影响的镉处理动物的睾丸肿瘤样本中进行研究。本综述侧重于镉暴露与睾丸癌之间的关系，通过报告少数可用的流行病学观察人类研究并提供基于动物的实验证据，详细讨论镉在睾丸肿瘤发生和发展中的相关性。此外，还将通过批判性地评估可用数据的优点和不足，广泛讨论实验动物研究与人类镉暴露的相关性和实验结果的翻译潜力。

备刊底本中，替代多腺苷酸化（APA）是一种通过决定3' UTR长度的基因表达后转录调控机制，在癌症发生中起着日益重要的作用。尽管在肾透明细胞癌（KIRC）这一主要恶性肿瘤中发现了大量的APA重编程，但APA在KIRC中是否具有功能仍然未知。在本研究中，我们发现在具有APA重编程的基因中，染色质修饰因子MORC2在KIRC中获得了致癌潜能，并且此致癌潜能被3' UTR缩短通过稳定化MORC2 mRNA进一步增强。我们发现MORC2通过DNA甲基化下调肿瘤抑制因子DAPK1在KIRC中发挥功能。机制上，MORC2招募DNMT3A以促进DAPK1启动子的高甲基化，而这一过程又被MORC2的3' UTR缩短加强。此外，我们发现APA调节因子NUDT21的丧失是由DNMT3B介导的启动子甲基化引起的，这被证实是MORC2的3' UTR缩短在KIRC中的原因。此外，我们验证了NUDT21主要通过下调MORC2来发挥肿瘤抑制作用。最后，我们设计了一种反义寡核苷酸（ASO）来增强NUDT21的表达，并在体内和体外验证了其抗肿瘤作用。本研究揭示了DNMT3B/NUDT21/APA/MORC2/DAPK1调控轴在KIRC中的作用，揭示了APA在KIRC中的作用以及DNA甲基化与APA之间的相互作用。

在缺乏T细胞受体（TCR）信号的情况下，通过细胞因子信号激活记忆T细胞的旁观激活只能以非特异性抗原的方式来扩大T细胞效应反应。尽管程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）在特异性抗原T细胞反应中的作用已有大量研究，但其在旁观T细胞反应中的作用尚不清楚。我们研究了PD-1途径在人类和小鼠非特异性记忆T细胞旁观激活中的作用，并观察到在体外PD-1+ T细胞的激活和增殖较激活的PD-1-细胞群体低。在经历高剂量IL-2治疗的小鼠和癌症患者中，也观察到PD-1-记忆细胞群体的更高激活和增殖反应，这与体外表型相一致。在体上，PD-1的抑制效应可通过体内PD-1抑制剂阻断或使用PD-1-/-小鼠的记忆T细胞来逆转。有趣的是，通过PD-1信号抑制的旁观激活T细胞的激活增加也导致由激活诱导的细胞死亡（AICD）引起的细胞凋亡增加和最终T细胞的丧失。这些结果表明PD-1/PD-Ligand 1（PD-L1）途径抑制了旁观激活的记忆T细胞反应，同时也保护了细胞免受AICD的影响。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者使用伊布替尼治疗可能会出现心血管副作用（CVSEs）。CVSEs的分子决定因素尚未完全阐明。我们对布氏酪氨酸激酶（BTK）信号通路中的遗传多态性进行了研究，以探究其与伊布替尼相关的CVSEs的关联。我们对50名新诊断或复发的CLL患者进行了回顾性/前瞻性的药物基因组学观察研究，这些患者连续至少6个月每天使用起始剂量为420 mg的伊布替尼。10名患者（20%）中出现了CVSEs，主要为心房颤动和高血压，其中4人停止了治疗。我们从所有50名患者的颊粘膜拭子中提取了DNA，并使用定制的下一代测序面板对GATA4、SGK1、KCNQ1、KCNQ1、NPPA和SCN5A的40个单核苷酸多态性进行了基因分型。我们进行了单变量和多变量的 logistic 回归分析，以确定与ibrutinib相关的CVSEs发生率相关的遗传和临床因素。GATA4 rs804280 AA（P = 0.043）、KCNQ1 rs163182 GG（P = 0.036）和KCNQ1 rs2237895 AA（P = .023）基因型在单变量分析中与ibrutinib相关的CVSEs相关。根据多元分析，高遗传风险评分，即至少具有这些基因型之一的存在，与CVSEs的患病率增加了11.5倍（P = 0.019；95% CI，1.79-119.73）。我们的发现提示了CLL中ibrutinib相关的CVSEs可能存在的遗传决定因素。如果在更大的研究中验证，针对GATA4和KCNQ1多态性的治疗前药物基因测试可能成为个体化CLL治疗选择或早期风险缓解策略的有用临床工具。

迄今为止，由于个人遗传签名的差异、肿瘤微环境的复杂性和表观遗传学致癌机制的影响，规范临床预测免疫治疗生物标志物以评估治疗反应仍具有挑战性。早期监测关键的非编码RNA（ncRNA）生物标志物可能有助于预测癌症免疫治疗的临床疗效，并找出标准的预测性ncRNA生物标志物。例如，在应用抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者血浆中，miR-125b-5p水平降低可以预示积极结果。在接受嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）疗法治疗的结肠直肠癌患者血浆中，miR-153水平可能表明T细胞杀伤活性的激活。miR-148a-3p和miR-375水平可能预测B细胞急性淋巴细胞白血病患者对CAR-T细胞疗法的良好反应。在接受GPC3肽疫苗治疗的癌症患者中，miR-1228-5p、miR-193a-5p和miR-375-3p的血清水平被报告为良好反应和改善总体生存预后的预测性生物标志物。因此，迫切需要进一步研究，阐明可能能够预测免疫治疗早期临床反应的关键ncRNA生物标志物。 本综述总结了在被不同免疫治疗方法治疗的癌症患者中报告的重要预测性ncRNA生物标志物，包括单克隆抗体、小分子抑制剂、癌症疫苗和CAR-T细胞。此外，还提供了对未来展望的简要讨论，概述了利用免疫调控性ncRNA生物标志物作为预测工具和治疗靶点的技术方法。 © 2023年作者。由上海临床生物信息学研究所代表John Wiley＆Sons Australia Ltd.发表的《临床与转化医学》公开发表。

口腔鳞状细胞癌（OSCC）发生在口腔粘膜上皮组织。它占据口腔恶性肿瘤的约90％并影响外观、发音、吞咽和味觉感知。全球报告了2020年377,713例OSCC病例。根据全球癌症观察（GCO），到2040年OSCC的发病率将上升约40％，并伴随着死亡率的增长。持续暴露于各种风险因素，包括烟草，酒精，槟榔和人乳头瘤病毒（HPV），将导致口腔潜在恶性疾患（OPMDs）的发展，这是口腔粘膜病变，其发展成为OSCC的风险增加。复杂而多因素的肿瘤发生过程涉及基因改变、表观遗传修饰和失调的肿瘤微环境。尽管提出了各种治疗干预措施，如化疗，放疗，免疫疗法和纳米医学，以预防或治疗OSCC和OPMDs，但了解恶性肿瘤的机制将有助于确定治疗和预后因素，从而提高OSCC患者的治疗效果。本综述总结了OSCC所涉及的机制。此外，还讨论了治疗OSCC和OPMDs的当前治疗干预措施和预后方法，以促进理解并为这些领域提供几个前景观点。© 2023. 四川大学华西口腔医学院。

人类乙酰转移酶同源物EP300和CREBBP是赖氨酸乙酰化的主要调控因子，其活性与多种癌症有关。自首个药物样抑制剂报告以来，已发现了三种独特的分子骨架：吲哚螺轴环二酮（A-485）、螺环咪唑烯酮（iP300w）和氨基吡啶（CPI-1612）。尽管这些分子在赖氨酸乙酰化研究中的应用日益增多，但由于相对生化和生物学效力的缺乏数据，使得它们作为化学探针的应用具有挑战性。为了解决这一问题，我们在这里提出一项关于药物样EP300/CREBBP乙酰转移酶抑制剂的比较研究。首先，我们确定了A-485、iP300w和CPI-1612的生物化学和生物学效力，并凸显了后两种化合物在生理乙酰辅酶A浓度下的效力增强。细胞评估显示，组蛋白乙酰化和细胞生长的抑制与这些分子的生物化学效力密切相关，表明它们具有靶向机制。最后，我们通过使用比较药理学来研究PANK4基因敲除引起的辅酶A合成增加是否会竞争性拮抗EP300/CREBBP抑制剂的结合，并证明了一个有效抑制剂分子的光释放的概念验证。总体而言，我们的研究展示了相对抑制剂效力的了解如何指导EP300/CREBBP依赖机制的研究，并提出了新的递送方法，从而拓宽了这些临床前表观遗传学药物候选的治疗窗口。

世界范围内结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率迅速上升。近年来，对N6-甲基腺苷（m6A）这一最常见的mRNA修饰引起了广泛关注，特别是对其在CRC发展中的影响。值得注意的是，在肿瘤微环境（TME）的作用下，CRC的进展将受到严重阻碍。CRC细胞与其周围环境之间的相互作用可以激活和影响复杂的表观遗传变化信号机制，以影响恶性表型的肿瘤细胞的生存。此外，TME受m6A调控因子的影响，对CRC的进展和预后产生影响。在本综述中，我们描述了m6A修饰与CRC的代谢、缺氧、炎症和免疫微环境之间的相互作用和具体机制。此外，我们总结了m6A修饰在CRC微环境中发挥的治疗作用，并讨论了该领域的目前状况、局限性和潜在未来发展方向。本综述旨在为CRC治疗的分子靶点和理论基础提供新的见解。© 2023. 美国范斯坦医学研究所。

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最致命的卵巢癌，独占其所有亚型的90％。HGSOC具有TP53的标志性突变，显示出多样的分子病因学。HGSOC既可以起源于卵巢上皮，也可以起源于输卵管的囊状上皮。排卵引起的反应性氧化应激，卵泡液相关的生长因子引起的干细胞特性，ER、FSHR、AR等激素受体的失调，FSH、LH等激素，长时间的排卵周期，口服避孕药的使用是HGSOC的激动剂，而生育和哺乳提供了对HGSOC发展的保护作用。除了通用的TP53突变外，据报道BRCA1/2、RAD51、BRIP1、PALB2、CHEK2、RAD50等基因的突变与HGSOC的发展相关。还报道了HGSOC中RAS信号通路的RASSF1A、OR51L1、OR51I1、OR51F1等的甲基化等表观遗传事件。据报道，miR-1290、miR-27-a-3p、miR23a、miR205等微小RNA在HGSOC中上调。在不同的亚型中，分化型、免疫反应型、间质型和增殖型HGSOC显示了最差的预后。系统生物学方法显示HGSOC中的五条主要改变的信号通路，分别为RB、PI3K/RAS、NOTCH、HRR和FOXM1信号通路。对于化疗前的患者，能够促进还原型谷胱甘肽的外流或阻止GSH-GSSG的氧化还原偶联的药物，如顺铂，可能是治疗HGSOC的最佳选择。对于具有BRCA1/2突变的患者，单独或与贝伐单抗联用的PARP抑制剂可能有效。免疫检查点抑制剂可能对免疫反应型HGSOC有效。识别在化疗耐药中发生失调的基因可能提供更好的治疗洞察。© 2023. The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature B.V.

鞘脂类代谢产物鞘磷酯是一种能够关闭多条致癌信号通路并促进细胞死亡的物质。体内数据表明单一制剂具有抗癌活性，并与联合策略相结合可增强疗效。该一期剂量递增试验评估了鞘磷酯纳米脂质体（CNL）在晚期实体肿瘤患者中的应用情况，这些患者没有标准治疗选择。主要目标是确定最大耐受剂量，次要目标包括确定推荐的二期剂量、安全性和耐受性、药物动力学特性以及初步的抗肿瘤疗效。共有15名接受过大剂量治疗的转移性疾病患者入组。所有患者的安全性数据进行了分析，而药物动力学数据仅适用于14名患者。没有发生3级或更高级别与治疗相关的不良事件。未达到最大耐受剂量，并且没有剂量限制性毒性。最常见的1级或2级与治疗相关的不良事件包括头痛、疲劳、便秘、恶心和转氨酶增高。最大浓度和曲线下面积随剂量增加而增加。清除在剂量间保持一致，并主要通过肝脏排出，没有明显肝毒性。半衰期在20至30小时之间，分布容积与亲脂药物一致。CNL表现出令人鼓舞的安全性和药物动力学参数，并显示出一些疗效信号，包括1名晚期胰腺癌难治性患者持续稳定疾病。临床前数据表明，CNL与多种系统疗法，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，可能存在协同作用。未来的研究计划将研究CNL在联合策略中的应用。该研究已在ClinicalTrials.gov ID: NCT02834611进行注册。© 2023年，作者。