近期将MAP4K1鉴定为癌症免疫治疗的靶点。癌细胞内部MAP4K1在胶质母细胞瘤（GBM）发展中的贡献及作用机制尚不清楚。我们发现MAP4K1在人类GBM标本中胶质瘤细胞中高表达。高水平的MAP4K1 mRNA普遍存在于IDH-WT和1p/19q非缺失型胶质瘤，并与患者预后不良相关。沉默MAP4K1抑制GBM细胞增殖和胶质瘤生长。GBM细胞和患者样本的转录组分析显示，MAP4K1调节细胞因子—细胞因子受体相互作用和趋化因子信号通路，包括IL-18R和IL-6R。重要的是，MAP4K1丢失通过抑制PI3K-AKT途径降低了膜结合的IL-18R/IL-6R，而MAP4K1恢复则挽救了这一表型，从而促进GBM细胞增殖。MAP4K1缺陷消除了GBM细胞对IL-18的促增殖反应，提示MAP4K1通过内在的IL-18/IL-18R途径发挥了致癌作用。此外，GBM细胞产生的MAP4K1损害了T细胞迁移并减少了小鼠胶质瘤模型中CD8+ T细胞的浸润。总之，我们的研究结果为GBM细胞内MAP4K1在重塑细胞因子-趋化因子网络中推动肿瘤生长和免疫逃逸的病理意义提供了新的见解。© 2023 Sun et al.

为了研究两种类型的温度冲洗对经皮内窥镜椎间盘切除术中体温、炎症细胞因子水平和出血量的影响，我们选择了2018年1月至2020年12月进行经皮内窥镜椎间盘切除术的80名患者，并将其分为实验组（40例）和对照组（40例）。实验组中有19名男性和21名女性，年龄为（38.8±9.8）岁；L4,5椎间盘切除7例，L5S1椎间盘切除33例；体重指数（BMI）为（27.8±7.2）kg·m-2。对照组中有18名男性和22名女性，年龄为（41.5±10.9）岁；L4,5椎间盘切除5例，L5S1椎间盘切除35例；BMI为（26.4±6.2）kg·m-2。对照组患者在室温下接受生理盐水冲洗，实验组患者接受37℃加热的生理盐水冲洗。记录体温、发冷、恶心、呕吐和其他不良反应。记录两组在手术前和术后2小时的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）水平。术前和术后2小时使用视觉模拟评分（VAS）评估两组的腰痛程度。记录术前和术后2小时的纤溶-凝血指标，包括D-二聚体（DD）、纤维蛋白原降解产物（FDP）、活化部分凝血酶时间（APTT）和凝血酶时间（PT）。记录两组的手术时间和出血量。两组的体温呈下降趋势，但对照组的体温低于实验组。两组术后2小时与术前相比，TNF-α、IL-6和IL-10的水平都有增加（P<0.05），但实验组的水平低于对照组（P<0.05）。实验组的术后VAS评分为2.19±1.13，明显低于对照组的3.38±1.35（P<0.05）。两组在术后2小时的DD和FDP水平均高于术前水平（P<0.05），但实验组的水平高于对照组（P<0.05）。两组在术后的APTT和PT水平之间没有显著差异（P>0.05）。实验组的术中出血量（45.2±14.1）ml低于对照组的（59.52±15.6）ml。实验组的手术时间（46.7±13.8）分钟少于对照组的（58.3±15.2）分钟（P<0.05）。体温冲洗可以减少不良反应的发生率，减轻局部炎症反应，减少术中出血量并缩短手术时间。

Rhizochalinin（简称Rhiz）是从海洋天然化合物rhizochalin合成的一种新发现的细胞毒性鞘磷脂。之前，Rhiz在各种癌症模型中的体外和体内有效性得到了高度证明。在这里，我们报道了Rhiz在人类胶质母细胞瘤细胞系以及患者来源的胶质母细胞瘤干细胞样神经球模型中具有极高的活性。Rhiz通过诱导凋亡、G2/M期细胞周期阻滞和抑制自噬来对抗胶质母细胞瘤细胞的增殖。蛋白质组学分析和生物信息学分析表明，Rhiz的一个主要生物学效应可能是抑制Akt信号通路。Rhiz处理后，Akt、IGF-1R和MEK1/2激酶的抑制也得到了验证。此外，Rhiz预处理使患者来源的胶质瘤球对γ-射线治疗的抑制作用更加显著，其中Akt的抑制可能也起到了决定性的贡献作用。相反，在Rhiz处理下，观察到所有胶质母细胞瘤神经球中均发现EGFR上调，被认为可能是初期耐药的一个可能迹象。与此一致的是，与EGFR靶向酪氨酸激酶抑制剂联合治疗可以显著增强Rhiz的疗效，导致胶质母细胞瘤细胞存活率显著抑制，同时与拉帕替尼联合治疗还可以显著减小神经球的大小。首次的体外数据表明，Rhiz不能穿过血脑屏障，因此在进一步的体内研究中应该使用其他药物输送方法。总之，Rhiz是治疗人类胶质母细胞瘤的有希望的新候选药物，应该与EGFR抑制剂联合开发。

胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中，糖酵解得到了高度增强，因此在PDAC肿瘤微环境（TME）中对非肿瘤细胞施加了葡萄糖限制。然而，目前对于这种葡萄糖竞争如何改变代谢并在TME中赋予基质细胞表型变化几乎一无所知。在这里，我们报告称具有受限葡萄糖可用性的癌相关成纤维细胞（CAFs）利用来自糖酵解增强的癌细胞的乳酸作为燃料，并在PDAC TME中发挥免疫抑制活性。乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，它调控乳酸的生成，是PDAC患者的不良预后因素，LDHA耗竭抑制了CAF丰富的小鼠PDAC模型的肿瘤生长。CAF与PDAC细胞的共培养显示大部分葡萄糖被肿瘤细胞吸收，而CAF通过单羧酸转运体1通过TCA循环消耗乳酸以增强增殖。此外，乳酸刺激的CAF上调了IL6的表达，并与乳酸协同抑制细胞毒性免疫细胞活性。最后，LDHA抑制剂FX11减少了CAF丰富的PDAC肿瘤的生长，并改善了反肿瘤免疫。我们的研究为糖酵解产生的乳酸介导的肿瘤细胞、CAF和免疫细胞之间的相互作用提供了新的见解，并提供了针对PDAC细胞中LDHA酶活性的治疗策略。

慢性胃食道反流病是酸性胆汁盐（ABS）反流至食道的主要风险因素，同时也是食道腺癌（EAC）的主要风险因素。我们研究了ABS在促进EAC上皮间质转化（EMT）中的作用。分析RNA测序数据和公共数据库以揭示EMT通路富集和患者无复发生存率。利用细胞模型、pL2-IL1β转基因小鼠、去鉴定的EAC患者来源的异种移植物（PDXs）和组织来研究EAC中的EMT。对公共数据库和RNA测序数据的分析表明，在EAC中EMT信号通路富集和激活显著。ABS诱导了EMT过程的多个特征，如E-钙粘降解、波形蛋白上调和ß-catenin信号通路激活以及EMT转录因子的激活。这些变化与形态学改变和细胞迁移和侵袭能力的增强相关。机制上，ABS通过MMP14依赖的蛋白酶级联反应诱导了E-钙粘的降解。AP受损/无嘌呤内切酶（APE1），也被称为还原氧化态1，是一种重要的多功能蛋白质。APE1沉默或其氧化还原特异性抑制剂（E3330）使MMP14下调并消除了ABS诱导的EMT。在人类EAC组织和L2-IL1ß转基因小鼠的鳞状柱状联合处，APE1和MMP14的共表达水平与E-钙粘的表达呈负相关。具有APE1高和EMT高标志的EAC患者的复发无生存率低于水平低的患者。此外，使用E3330处理PDXs抑制了EMT特征并抑制了肿瘤侵袭。反流条件通过APE1氧化还原依赖的E-钙粘降解促进了EMT。APE1氧化还原功能抑制剂在EAC中具有治疗作用。©作者（或其雇主）2023。不可进行商业再利用。请参阅权利和权限。由BMJ出版。

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是一种毁灭性疾病，最常与烟草消费相关，引发了突变场，并导致肿瘤的形成。确定防止高风险患者患癌的方法是战胜包括OSCC在内的癌症的终极目标。我们的研究利用以烟草致癌物模拟物4-硝基喹啉1-氧化物（4NQO）引发的小鼠舌癌模型，建立了舌部异形和OSCC。我们在功能实验中使用常规组织学、免疫组织化学、多光谱成像、质谱流式细胞术、新型细胞系、PI3Kγ药物抑制、T细胞抑制试验和小鼠移植模型。在我们的研究中，我们发现Ly6G+嗜中性粒细胞是由烟草致癌物模拟物4NQO引发的舌癌模型中最丰富的免疫细胞类型。用PI3Kγ的药物抑制剂靶向Ly6G+嗜中性粒细胞，这是仅由髓系细胞专属表达的PI3K亚型，导致舌部异形严重程度减轻，并减少OSCC的发病率。重要的是，我们在4NQO致癌模型细胞系中进行了Ly6G+嗜中性粒细胞的功能实验，证明这些嗜中性粒细胞对T细胞增殖具有增强的多形核巨噬细胞抑制活性（PMN-MDSC），而且这些PMN-MDSC在PI3Kγ依赖性的方式下通过抑制肿瘤回归在促进肿瘤形成中扮演功能性角色。总的来说，我们的数据表明，PMN-MDSC的招募对于免疫抑制CD8T细胞在异形部位至关重要，从而促进恶性肿瘤的形成，并且PI3Kγ抑制剂是减少PMN-MDSC招募、免疫抑制和OSCC肿瘤发生的一种机制。©作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC许可下允许再利用。不允许商业再利用。详见权利和权限。BMJ出版。

CD73是一种细胞外酶，参与将由应激下癌细胞分泌的促炎细胞外ATP（eATP）转化为抗炎的腺苷（ADO）。已经显示多种实体癌类型会利用CD73过度表达作为一种免疫抑制性检查点。因此，CD73拮抗抗体，尤其是oleclumab，目前正在多个多中心试验中评估其临床适用性。然而，传统单克隆CD73抑制抗体的疗效可能受限于对正常细胞上CD73的靶向/非肿瘤结合。因此，应该采取一种新方法，更有选择性地将CD73免疫检查点抑制导向癌细胞。为了解决这个问题，我们构建了一种新型四价双特异性抗体（bsAb），命名为bsAb CD73xEGFR。随后，使用体外和体内肿瘤模型评估了bsAb CD73xEGFR的抗癌活性。体外处理多种癌细胞类型以bsAb CD73xEGFR以EGFR导向方式强烈抑制CD73酶活性（大约为71%）。在这个过程中，bsAb CD73xEGFR诱导了抗原/抗体复合物的快速内化，导致同时将CD73和EGFR从癌细胞表面驱逐。此外，bsAb CD73xEGFR使癌细胞对多种化疗药物的细胞毒性活性敏感，并强烈抑制了癌细胞的增殖/迁移能力（约为40%）。出人意料的是，我们发现用oleclumab处理癌细胞似乎增强了一些促癌特性，包括EGFR的上调和磷酸化、肿瘤细胞增殖（约为20%）以及对细胞毒性药物和电离辐射的耐药性（约为39%）。重要的是，在使用合成的CD73pos/EGFRpos CT26癌细胞接种的免疫能力BALB/c小鼠肿瘤模型中，与oleclumab相比，bsAb CD73xEGFR的治疗效果更好（肿瘤体积减小65%对31%）。与oleclumab相比，bsAb CD73xEGFR的治疗增强了CD8pos T细胞和M1巨噬细胞在肿瘤内的存在。bsAb CD73xEGFR优于oleclumab，因为它以EGFR导向的方式抑制了CD73/ADO免疫检查点，并同时对抗EGFR和CD73的多种促癌活性。因此，bsAb CD73xEGFR在多种难治性实体癌类型的临床应用潜力显著。© 作者（或其雇主）2023年。在CC BY-NC下允许重复使用。不允许商业再利用。BMJ出版。

神经母细胞瘤是婴儿中最常见的颅外实性肿瘤，起源于发育停滞的神经嵴来源细胞。驱动肿瘤分化是治疗这种毁灭性疾病的一种有前途的方法。在这里，我们展示出CDK4/6抑制剂帕博西利能够不仅抑制增殖，还能诱导肾上腺能神经母细胞瘤细胞的广泛神经分化。帕博西利诱导的分化表现为广泛的表型和转录变化，伴随着建立起促进成熟神经特征表达的表观遗传程序。在体内，帕博西利显著抑制小鼠神经母细胞瘤模型的肿瘤生长。此外，与视黄酸的双重治疗可重置神经母细胞瘤细胞的致癌肾上腺能核心调控回路，进一步抑制增殖，并且能够增强分化，通过改变基因表达方式，与患者生存水平显著相关。因此，我们确定帕博西利为一种能够显著增强神经母细胞瘤分化效力的治疗方法，可与视黄酸联合应用以改善患者预后。版权所有 © 2023 作者。由Elsevier Inc发布。保留所有权利。

全球甲状腺癌的发病率持续上升，主要影响女性。尽管死亡率稳定，但甲状腺癌的独特特征需要采取不同的方法。多数病例由分化型甲状腺癌组成，可以通过标准治疗方法如甲状腺切除术和放射性碘治疗有效管理。然而，罕见的变种如间受体癌则需要专门的干预，通常采用靶向治疗。虽然这些药物专注于症状管理，但并非治愈性药物。本综述文章深入探讨了甲状腺癌的基本调控因子，包括遗传、表观遗传和非编码RNA因子，并探讨了它们之间的复杂相互作用和影响。表观遗传修饰会直接影响诱因基因的表达，而长非编码RNA会影响微小RNA的功能和表达，最终导致肿瘤发生。 此外，本文对甲状腺癌药物治疗和非药物治疗的优缺点进行了简明总结。此外，在技术进步的推动下，将现代软件和计算机技术融入医疗实践日益普遍。人工智能和机器学习技术有潜力预测治疗结果、分析数据，并开发个体化的治疗方法以满足患者的特异性需求。在甲状腺癌领域，先进的机器学习和深度学习技术可以分析肿瘤超声结果和细针穿刺活检样本等因素，为未来提供更准确、更有效的治疗模式。版权所有 © 2023 作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

砷暴露与许多癌症的风险增加相关，而表观遗传机制在砷介导的致癌过程中起着关键作用。我们先前的研究表明，砷暴露引发了H3.1 mRNA的多腺苷酸化，并抑制了H3.3在关键基因调控元件上的沉积。然而，相关的确切机制尚不清楚。为了揭示H3.1 mRNA多腺苷酸化引发的砷诱导H3.3组装抑制的调控因子，我们使用质谱法鉴定了在砷暴露和H3.1 mRNA多腺苷酸化过表达条件下与H3.3结合亲和力降低的蛋白质，尤其是组蛋白伴侣。我们的研究结果揭示，H3.3和组蛋白伴侣蛋白MCM2之间的相互作用在人类肺上皮细胞BEAS-2B中通过H3.1 mRNA多腺苷酸化过表达和砷处理均减弱。由于H3.1蛋白水平的升高，MCM2与H3.1的结合增加，从而减少了MCM2可用于H3.3的含量。为了进一步研究MCM2在砷暴露和H3.1 mRNA多腺苷酸化过程中的作用，我们在过表达H3.1多腺苷酸化或暴露于砷的BEAS-2B细胞中过表达MCM2。我们的结果表明，MCM2过表达减弱了多个基因组位点处H3.3的丧失，暗示其参与了由H3.1 mRNA多腺苷酸化介导的砷诱导的H3.3位点位移。这些发现表明，由于H3.1 mRNA多腺苷酸化的产生，组蛋白伴侣MCM2和H3.3之间的结合关系的改变可能在砷诱导的致癌过程中发挥关键作用。Copyright © 2023. Elsevier Inc.出版。