酶精氨酸酶1（A1）通过水解氨基酸精氨酸形成L-鸟氨酸和尿素。鸟氨酸随后由鸟氨酸脱羧酶（ODC）酶转化为多胺。我们以前报道称，在小鼠中删去髓系A1会加重缺血/再灌注（IR）损伤后的视网膜损伤。此外，A1的治疗也能保护野生型小鼠免受视网膜IR损伤的伤害。PEG-A1还可以减轻A1基因敲除（KO）巨噬细胞在体外的过度炎症反应。在这里, 我们旨在确认巨噬细胞A1介导的抗炎途径，在视网膜IR损伤中的保护作用。我们使用急性眼压增高来诱导小鼠视网膜IR损伤。多重细胞因子分析表明，在IR损伤后的第5天，视网膜中的炎症细胞因子白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）显著增加。在体外，阻断A1/ODC途径会增加刺激巨噬细胞产生IL-1β和TNF-α。此外，A1处理减弱了刺激巨噬细胞代谢转变为促炎性的糖酵解表型，而A1敲除则产生了相反的效果。筛选对巨噬细胞炎症反应发挥作用的组蛋白去乙酰化酶（HDACs）显示，A1敲除或ODC抑制增加了HDAC3的表达。我们进一步证明了HDAC3在A1/ODC途径缺陷巨噬细胞中上调TNF-α而不是IL-1β的作用。研究HDAC3编码基因敲除的巨噬细胞显示，其刺激后的炎症反应减弱，并且在刺激后表现出较少的糖酵解表型。在体内，HDAC3与微胶质细胞/巨噬细胞在IR后的第2天共定位于WT的视网膜中，并在A1缺陷的视网膜中进一步增加。综上所述，我们的数据初步证明，A1通过ODC介导的抑制HDAC3和IL-1β的作用，在巨噬细胞中产生其抗炎效果。综合我们的观点，在视网膜缺血性疾病的治疗中，增强A1/ODC途径并抑制HDAC3可能具有治疗效益。©2023年。作者（们）。

已经报道了HR+/HER2-乳腺癌转移患者对细胞周期蛋白依赖激酶4和6抑制剂（CDKi）帕博西尼布、利博西尼布和阿贝马西布的治疗反应存在广泛的个体间变异。本研究探讨了230名患者ADME基因中的遗传多态性（负责药物吸收、分布、代谢和消除）对CDKi的安全性影响。选定的终点包括首个治疗周期第14天的3/4级脓毒症、早期剂量限制性毒性（DLT）以及最初三个周期内的剂量降低。我们的分析结果显示，在CYP3A4、CYP3A5、ABCB1和ABCG2基因的多态性和这些终点之间存在关联。同时还研究了它们对CDKi血浆浓度（Ctrough）的影响。具体而言，ABCB1 c.1236C>T和c.2677C>T的多态性与首个治疗周期第14天的3/4级脓毒症显著相关（OR为3.94，95% CI为1.32-11.75；p值为0.014；OR为3.32，95% CI为1.12-9.85；p值为0.030）。此外，ABCB1 c.3435C>T与早期DLTs和剂量降低的风险增加（OR为3.28，95% CI为1.22-8.84，p值为0.019；OR为2.60，95% CI为1.20-5.60，p值为0.015）。CYP3A4*22等位基因的携带者在单变量分析中也表现出较高的早期DLTs风险（OR为3.10，95% CI为1.01-9.56，p值为0.049）。此外，ABCB1 1236T-3435T-2677T（A）变异单倍型的个体与第14天的3/4级脓毒症有显著关联（OR为3.36，95% CI为1.20-9.41；p值为0.021），在单变量分析中与早期DLTs也有关联（OR为3.08，95% CI为1.19-7.95；p值为0.020）。ABCB1 T-T-T（A）单倍型的同型载体趋向于具有较高的利博西尼布Ctrough均值（934.0 ng/mL vs. 752.0 ng/mL和668.0 ng/mL）。尽管初步，这些发现为药代遗传标志物在CDKi安全性评估中的作用提供了有希望的见解，有望有助于解决CDKi反应的个体间变异。版权所有 © 2023 Elsevier Masson SAS出版。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的存在与原发性黑色素瘤（PM）的良好预后相关联。最近，基于人工智能（AI）的数字病理学方法已被提出，用于血染和嗪儿溶解染色（H&E）图像（全切片图像，WSI）上TIL的标准化评估。在这里，我们应用了一种新的卷积神经网络（CNN）分析PM WSI，以自动评估TIL浸润并提取TIL评分。CNN在包括训练集（237 WSI，57,758个补丁）和独立测试集（70 WSI，29,533个补丁）在内的307个PM的回顾性队列中进行了训练和验证。通过对肿瘤补丁进行TIL存在与否的分类，我们识别出了一个基于AI的TIL密度指数（AI-TIL）。所提出的CNN在识别PM WSI中的TIL方面表现出高性能，在测试集上显示出100％的特异性和敏感性。我们证明了基于AI的TIL指数与传统TIL评估和临床预后相关。AI-TIL指数是一种独立的预后标记物，与良好的预后直接相关。完全自动和标准化的AI-TIL似乎优于传统方法在区分PM临床预后方面。进一步的研究需要开发一个易于使用的工具，以协助病理学家评估实体肿瘤的TIL在临床评估中的应用。版权所有 © 2023. Elsevier Inc. 发布。

炎症介导的细胞因子反应在许多与血管生成相关的疾病的发展中至关重要。以血管生成为突出策略在许多情况下（如心血管疾病和癌症）显示出有限的效果。失败的原因之一可能是炎症与血管生成之间的相互依赖关系。炎症治疗主要以靶向性细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）为目标，作用于T细胞、巨噬细胞、癌细胞和肌细胞，对这些细胞如何作用于内皮细胞的机制了解有限。因此，我们关注其中一个主要的炎症细胞因子，IL-6，在内皮细胞中介导的细胞内信号传导，通过构建详细的计算模型来量化评估。我们的模型定量地表征了IL-6经典信号传导和跨膜信号传导在激活信号转导与转录激活因子3 (STAT3)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt) 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号转导中的效应，分别磷酸化STAT3、细胞外调控激酶（ERK）和Akt。我们应用经过训练和验证的基于实验的计算模型，来表征磷酸化STAT3(pSTAT3)、Akt(pAkt)和ERK(pERK)对IL-6经典信号传导和/或跨膜信号传导的动力学响应。模型预测，IL-6经典信号传导和跨膜信号传导诱导的反应依赖于IL-6和可溶性IL-6受体（sIL-6R）的剂量。此外，IL-6经典信号传导和跨膜信号传导在诱导下游信号中显示出类似的效能，然而，跨膜信号传导引起更强的下游反应，并在整体上对IL-6的效果起主导作用，这是由于体外实验条件中可溶性IL-6受体充足。此外，IL-6和sIL-6R水平都调节信号的强度。此外，我们的模型确定了具体调节下游炎症和/或血管生成信号（pSTAT3、pAkt和pERK）的有影响的物种和动力学参数。总的来说，该模型量化预测了IL-6经典信号传导和/或跨膜信号传导刺激的效应，并提供了分析和整合实验数据的框架。从更广泛的角度来看，该模型可用于识别在内皮细胞中影响IL-6介导的信号传导的潜在靶点，并量化研究它们对STAT3、Akt和ERK活化的影响。© 2023 Springer Nature Limited.

临床上有需要鉴定PSA升高的患者，以便于通过临床存在有临床意义的前列腺癌（CSCaP）来受益于前列腺活检。我们曾先前报告了适用于有临床意义的前列腺癌的MiCheck®测试的开发情况。在此，我们报告了MiCheck的进一步发展以及对罗氏全自动生化分析仪的整合。进一步开发和改良MiCheck®前列腺测试，使其能够在标准临床化学分析仪上使用，并使用MiCheck-01临床试验样本集来评估其性能。MiCheck-01美国临床试验中的大约358个患者样本被用于MiCheck®前列腺测试的开发。其中包括46个对照组，137个非前列腺癌（non-CaP），62个非临床意义前列腺癌（non-CSCaP）和113个临床意义前列腺癌。使用定制的Luminex基于R&D Systems多分析物测试套件来确定细胞生长因子的血清分析物浓度。研究了那些同样可以使用标准化学分析仪来测量的分析物，以评估它们对具有高敏感性的临床意义前列腺癌检测算法的贡献能力。然后使用罗氏全自动生化分析仪重新测量样本以开发最终算法。使用Monte Carlo交叉验证进行逻辑回归建模发现人附睾蛋白4（HE4）是一个能够显著提高算法特异性（在95%敏感性下）的分析物。使用来自Cobas分析仪的分析物测量开发了最终模型。MiCheck®逻辑回归模型包括PSA，％游离PSA，DRE和HE4。该模型能够将临床意义癌区分为无癌或非临床意义癌，AUC为0.85，敏感性为95％，特异性为50％。将MiCheck®测试应用于MiCheck-01研究中的所有可评估的358名患者，结果显示可以避免高达50%的不必要的活检，同时仅推迟了5.3%的Gleason评分（GS）≥3+4的癌症和1.8％的GS≥4+3的癌症，并没有延迟GS 8到10的癌症的诊断。MiCheck®前列腺测试具有很高的敏感性和阴性预测值（NPV）来鉴定临床意义前列腺癌。它可以在临床实验室中使用罗氏全自动生化分析仪进行测试。MiCheck®前列腺测试有助于减少不必要的前列腺活检，而只有极少数患者会延迟病症诊断。 © 2023 Elsevier Inc. 版权所有。

我们的目的是描述具有黏液表皮样癌（MEC）特征以及与口腔表面黏膜连续的组织学和临床特征。我们回顾了138例口腔内黏液表皮样癌的病例，以识别展现表面黏膜连续性的病例，并将它们的临床和人口学特征与没有连续性的黏液表皮样癌进行比较。我们使用双样本Z检验比较性别比例，并使用双样本Kolmogorov-Smirnov检验比较年龄分布。 在138例病例中，有14例展现出与表面黏膜连续性。它们的组织学显示表面黏膜向浸润性肿瘤过渡，伴有黏液、中间型和表皮型肿瘤细胞以实性和囊性模式生长。它们的临床表现范围从坚实的黏膜下结节到红斑和溃疡病变。它们显示出明显的女性偏好（6:1）和双峰年龄分布，第四和第七十年龄段呈尖峰。 展现连续性的黏液表皮样癌具有与常规黏液表皮样癌不同的人口学特征，显示出明显的女性偏好和双峰年龄分布，提示可能存在病因差异。病理学家应意识到，口腔中的黏液表皮样癌可能具有表面起源的组织学特征，以便作出正确的诊断。 版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

尽管在肿瘤治疗方面取得了一些进展，但胶质瘤仍然是一种严重威胁人类生命和健康的肿瘤之一。由于中枢神经系统免疫微环境的特殊性和肿瘤的强侵袭性，胶质瘤的治疗仍然是一个重大挑战。目前，研究人员已经探索了大量的免疫疗法方案，以改善胶质瘤患者的生存和预后，包括肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂、细胞转移免疫疗法、病毒载体疗法和基因工程疗法。这些方案的目标是通过药物激活或改变免疫抑制环境，并结合手术切除、放疗、化疗和抗血管生成的药物，以达到治疗胶质瘤的目的。本综述简要描述了胶质瘤的免疫抑制微环境，并总结了近期免疫治疗策略及其进展。旨在总结治疗胶质瘤的最新免疫疗法并提供新的研究方向。© 2023 The Author(s). Published by IMR Press.

胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤。免疫渗透和肿瘤干细胞与胶质瘤的预后相关。虽然富含寡脂激酶结构域家族A 4（PLEKHA4）在各种人类癌症中广泛表达，但其在胶质瘤中的作用尚不清楚。我们通过分析中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库中的相关数据，研究了PLEKHA4在胶质瘤中的特征和临床意义。使用基因集富集分析（GSEA）确定PLEKHA4在胶质瘤中可能涉及的功能和通路。使用从表观遗传学和转录组学特征计算的干细胞性评分（ss）分析了PLEKHA4表达与致癌去分化程度之间的关系。我们还使用CIBERSORT数据库探索了PLEKHA4表达与胶质瘤中免疫细胞浸润的关系。此外，还使用GDSC和GTRP数据库的数据集进行了药物敏感性分析。此外，我们还进行了相关的体外实验研究。PLEKHA4 DNA低甲基化状态与其在胶质瘤组织中的高表达以及不良预后相关。单变量和多变量Cox分析表明，PLEKHA4表达可能作为胶质瘤患者的独立预后因子。GSEA表明，高PLEKHA4表达与JAK / STAT、Wnt、JNK信号通路有关，并参与了细胞凋亡、细胞骨架和细胞粘附等生物过程。此外，PLEKHA4表达增加与更高的胶质瘤干细胞性评分相关，而PLEKHA4表达水平较低则较低。此外，PLEKHA4的表达与胶质瘤CD4+ T细胞、B细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞的浸润有关。药物敏感性分析还显示，PLEKHA4表达与几种小分子激酶抑制剂的敏感性呈负相关。此外，体外实验证实，PLEKHA4沉默抑制了胶质瘤细胞的增殖。PLEKHA4在胶质瘤组织中高表达，并与肿瘤干细胞性、免疫细胞浸润和增殖相关，提示其可能作为胶质瘤的新型预后生物标志物和治疗靶点。© 2023 IMR Press发表的作者。

阳离子膜活性毒素是蛇和昆虫毒液中最丰富的蛋白质群。眼镜蛇毒素细胞毒素和蜜蜂毒针蜂毒蛋白等阳离子蛋白质以其药理作用而闻名，包括抗癌和抗菌效果，这是由毒素引起的细胞膜和细胞器膜动态和结构的改变所导致的。已经确定这些阳离子毒素会触发人工和天然线粒体膜中非双层脂质相转变的形成。值得注意的是，毒素引起的非双层脂质相形成会在某些条件下增加线粒体ATP合酶活性。这一观察结果为利用阳离子毒素开发治疗因衰老和疾病引起的细胞能量不足的新药提供了一个有趣的途径。这一观察结果还需要对由阳离子蛋白引发的脂质相多态性的分子机制进行彻底研究。本文系统回顾了在人工和生物膜中使用强大的生物物理方法（如共振光谱（31P-、1H-、2H-核磁共振和电子顺磁共振）、发光和差示扫描微量热法）研究阳离子蛋白质引发的非双层脂质相转变的应用。本文讨论了在10-2-10-11秒内由阳离子蛋白质引发的非双层脂质相转变现象，并针对阳离子蛋白质的潜在药理应用进行了探讨。ATP二聚体旁边是由磷脂酰羟胆碱组成的倒转胶束，用于将H+离子从内晶隙输运到基质中。据推测，这种倒转胶束是由高密度的H+离子和丰富赖氨酸残基的阳离子蛋白质触发的，这些阳离子蛋白质与内线粒体膜上保守的赖氨酸残基竞争与磷脂酰羟胆碱结合，扰乱晶节的双层脂质包装。蓝色极性头代表磷脂酰羟胆碱，红色极性头代表晶节膜中的其他磷脂。©2023年。作者（们）独家授权给斯普林格科学+商业传媒有限公司，斯普林格自然出版集团的一部分。

CAGE，一种癌胚抗原/睾丸癌抗原，最初是从胃癌患者的血清中分离出的。我们之前已经显示了CAGE在耐药化疗和靶向治疗中的作用。本研究的目的是调查CAGE在奥西美坦耐药中的作用，并确定CAGE在肺腺癌患者中的预后价值。通过免疫组化和原位杂交技术检测CAGE与自噬通量在患者中的临床病理学相关性。利用免疫印迹、免疫荧光染色和免疫组化技术分析自噬在奥西美坦耐药中的可能作用。本研究发现免疫组织化学染色（IHC）显示CAGE在超过50%的肺腺癌患者中表达。在获得EGFR-TKIs抗药性后，CAGE的表达量增加。在肺腺癌患者中，CAGE的高表达与较短的总生存期和无进展生存期相关。因此，CAGE介导着奥西美坦耐药并预测肺腺癌患者的不良预后。我们建立了奥西美坦耐药的非小细胞肺癌细胞系（PC-9/OSI），并进行了CAGE介导的奥西美坦耐药的机制研究。与亲本敏感的PC-9细胞相比，PC-9/OSI细胞显示出增加的自噬通量和CAGE表达。与亲本PC-9细胞相比，PC-9/OSI细胞表现出更高的肿瘤生成、转移和血管生成能力。与PC-9/OSI细胞相比，CAGE CRISPR-Cas9细胞系在体外和体内显示出降低的自噬通量、侵袭、迁移潜能和肿瘤生成潜能。CAGE通过调节自噬在癌症发展中发挥重要作用，并且能够预测肺腺癌患者的不良预后。我们的发现提示CAGE作为一个潜在的治疗靶点，用于开发能克服奥西美坦耐药的抗癌药物。© 2023 Springer Nature Limited.