基于其强大的抗癌特性，定位于线粒体的环金属铱配合物显示出作为铂系配合物替代品的巨大潜力。本研究通过合成并对五种不同细胞系中的三种新型环金属铱(III)化合物进行评估，以作为这些化合物系统研究的一部分。这些配合物是使用4,7-二氯-1,10-菲啰啉配体制备的。结果显示，配合物Ir1-Ir3对HeLa细胞的细胞毒性较高，分别具有IC50值为0.83±0.06、4.73±0.11和4.95±0.62μM。配合物Ir1能在3小时内被HeLa细胞摄入，并显示出较高的线粒体选择性。随后的研究表明，Ir1通过增加活性氧的产生、减少线粒体膜电位和降低三磷酸腺苷(ATP)水平来诱导HeLa细胞凋亡。此外，对Ir1的处理导致了细胞运动的显著抑制，并阻滞了细胞周期在G0/G1期的进展。Western blot分析显示，在HeLa细胞中，Ir1诱导的凋亡涉及到线粒体相关通道和PI3K/AKT信号通路的活化。在浓度小于或等于16µM的情况下，对斑马鱼胚胎没有观察到明显的细胞毒性，如存活率和发育异常。体内实验证明，Ir1抑制了小鼠的肿瘤生长。因此，我们的研究显示，化合物Ir1可能是发展新型抗肿瘤药物的有前途的候选物。Copyright © 2023 Elsevier Inc. 版权所有。

Crizotinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，针对ALK、MET和ROS1，是ALK阳性转移性非小细胞肺癌的一线药物，但与严重甚至致命的心力衰竭有关，增加了死亡风险。然而，其潜在机制尚不清楚，这导致缺乏治疗策略。我们建立了体外和体内模型来研究克唑替尼引起的心脏毒性，发现克唑替尼导致小鼠左心室功能障碍、心肌损伤和病理重构，并引发心肌细胞凋亡和线粒体损伤。此外，我们发现克唑替尼通过中断自噬体溶酶体融合而阻止MET蛋白的降解，并且MET的沉默或再激活巨噬自噬/自噬通量可以拯救克唑替尼引起的心肌细胞死亡和线粒体损伤，表明受损的自噬活性是克唑替尼引起的心脏毒性的关键原因。我们进一步证实，通过二甲双胍恢复PRKAA/AMPK的磷酸化（Ser485/491），可以在心肌细胞中重新激活自噬通量，并且二甲双胍可以拯救克唑替尼引起的心肌细胞损伤和心脏并发症。总之，我们揭示了克唑替尼引起心脏毒性的一种新机制，其中克唑替尼受损的自噬过程通过抑制MET蛋白的降解导致心肌细胞死亡和心肌损伤，证明了受阻的自噬体-溶酶体融合在药物引起的心脏毒性中的重要作用，并确认二甲双胍作为克唑替尼引起的心脏毒性的潜在治疗策略。

VPS37A基因编码的是内体分拣复合物（ESCRT）-I复合物的一个亚单位，该基因在人类实体肿瘤中经常丧失。我们先前已经证明了VPS37A在指导ESCRT膜裂解机制以封闭噬菌体完成自噬小体的作用。在这里，我们报告了VPS37A缺陷细胞在吞噬体上积累的凋亡起始子CASP8（半胱天冬氨酸蛋白酶8），并通过细胞内死亡诱导信号复合物（iDISC）介导的CASP8激活，在内质网（ER）应激的作用下迅速凋亡。利用CRISPR-Cas9基因编辑和比较转录组分析，我们鉴定了ATF4介导的应激反应途径作为在抑制自噬小体关闭后引发iDISC介导的凋亡的关键调节因子。值得注意的是，ATF4介导的iDISC激活独立于死亡受体TNFRSF10B/DR5的上调，但需要促凋亡的转录因子DDIT3/CHOP来增强线粒体放大途径，以在受到ER应激诱导剂刺激的VPS37A缺陷细胞中充分激活CASP8。我们的分析还揭示了NFKB/NF-kB信号通路的上调作为抑制iDISC激活和促进VPS37A缺失细胞存活的潜在机制。这些发现对未来开发治疗人类肿瘤的新策略有重要意义，特别是那些患有VPS37A缺失的肿瘤。

索拉非尼是治疗晚期肝细胞癌（HCC）最广泛使用的一线药物。不幸的是，索拉非尼耐药往往限制了其治疗疗效。为了评估青蒿素对索拉非尼耐药的HCC的疗效并研究其潜在的药理机制，我们构建了一个“索拉非尼耐药相关基因-ART候选靶点”互作网络，并确定了一个由青蒿素候选靶点AFAP1L2和索拉非尼靶点SRC组成的信号轴，以及下游的FUNDC1依赖性线粒体自噬作为索拉非尼耐药和青蒿素减轻耐药的主要贡献因素。值得注意的是，我们的临床数据表明，HCC组织中AFAP1L2的表达显著高于相邻非癌肝组织（P < 0.05），高表达AFAP1L2还与HCC患者不良总体生存显著相关（P < 0.05）。实验结果显示，AFAP1L2在索拉非尼耐药细胞中过表达，导致下游SRC-FUNDC1信号轴的激活，进一步阻止FUNDC1结合LC3B到线粒体并抑制线粒体自噬的激活，以上结果在体外和体内系统均得到验证。此外，青蒿素通过诱导过度线粒体自噬显著增强了对耐药细胞和肿瘤的索拉非尼的抑制作用。从机械上来说，青蒿素减少了AFAP1L2蛋白的表达，抑制了SRC和FUNDC1蛋白的磷酸化水平，促进了FUNDC1结合大量LC3B到线粒体，进一步过激活了索拉非尼耐药细胞的线粒体自噬和细胞凋亡。总之，青蒿素可能是减轻HCC中索拉非尼耐药的一种有前景的策略，通过加重AFAP1L2-SRC-FUNDC1轴依赖的线粒体自噬。

大多数乳腺癌对免疫检查点抑制剂无响应，迫切需要寻找新的增敏策略。本研究发现，由TBK1适配蛋白AZI2介导的TBK-IFN途径的激活是实现这一目的的有效策略。我们的初步观察结果显示，RB1CC1缺失导致AZI2在斑点中累积，同时选择性巨噬细胞自噬/自噬货物受体也与其一起累积，这两者都是TBK1激活所需的。具体而言，破坏RB1CC1的选择性自噬功能足以维持AZI2斑点的积累和TBK1的激活。然后，AZI2介导DDX3X的下游激活，增加其与IRF3的相互作用，以转录促炎趋化因子。因此，我们进行了一项筛选实验，旨在寻找能够诱导AZI2-TBK1途径的抑制剂，结果发现Lys05是一种诱导促炎趋化因子表达和CD8+ T细胞浸润肿瘤的药物。总之，我们发现了一个与选择性自噬阻断响应的独特AZI2-TBK1-IFN信号通路，可以被激活以使乳腺癌更具免疫原性。

不可溶性磷酸二酯酶1 (PPA1) 在细胞代谢中起着重要作用，它促进了各种代谢过程的副产物 PPi-a 的水解，影响细胞生长和分化。PPA1酶的过度表达与患者存活率下降相关，并且被证明对肿瘤细胞动态产生影响，因此被视为治疗多种癌症的潜在治疗靶点，包括结直肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和肺腺癌。尽管有这种治疗前景，到目前为止还没有已知的PPA1抑制剂。在本研究中，我们使用具有临床试验和/或美国食品药品监督管理局批准历史的30,470种化合物进行了潜在的PPA1抑制剂的分子对接筛选。我们特别针对与已知催化结构域重合的活性口袋进行了筛选。我们筛选出了有希望的结果，并进一步对这些结果进行了吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADMET) 过滤。接下来，我们对通过所有过滤的三种物质（devazepide，quinotolast和tarazepide）进行了分子动力学 (MD) 分析。MD分析加强了蛋白质-配体复合物的稳定性，并通过我们的均方根偏差、旋转半径和蛋白质二级结构分析证实了配体的结合。此外，MD后的分子力学泊松-玻尔兹曼表面积计算将devazepide和quinotolast作为具有较高结合亲和力的物质，得到主成分分析、自由能量景观和动态交叉相关矩阵结果的支持。总体而言，我们的研究揭示了devazepide和quinotolast作为潜在的PPA1抑制剂候选物，在需要进一步实验验证的复用研究中可予考虑。这些结果不仅揭示了PPA1抑制的潜在临床复用前景，而且为开发针对关键的PPA1酶的未来化合物提供了宝贵的见解。© 2023 The Authors. 由Wiley Periodicals LLC出版的Journal of Cellular Biochemistry.

ARTO（ClinicalTrials.gov识别号：NCT03449719）是一项多中心、二期随机临床试验，旨在测试将立体定向体放疗（SBRT）添加到酮替雄酸乙酸酯和强的松（AAP）治疗中，对寡转移去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的益处。所有患者均符合寡转移CRPC的定义，即非内脏转移病灶少于或等于3个。患者随机分配1:1接受仅接受AAP（对照组）或与AAP同时接受治疗部位的SBRT（实验组）。主要终点是生化反应率（BR），定义为治疗开始后6个月基线时的前列腺特异性抗原（PSA）降幅≥50%。完全生化反应（CBR），定义为治疗6个月后PSA<0.2ng/mL，以及无进展生存期（PFS）为次要终点。自2019年1月至2022年9月，共有157名患者入组。BR检测到79.6%的患者（实验组与对照组的比例分别为92%对68.3%），受试者比（OR）为5.34（95%置信区间，2.05至13.88；P = .001），有利于实验组。CBR检测到38.8%的患者（实验组与对照组的比例分别为56%对23.2%），OR为4.22（95%置信区间，2.12至8.38；P < .001）。SBRT显著改善了PFS，实验组与对照组的进展风险比为0.35（95%置信区间，0.21至0.57；P < .001）。该试验达到了生化控制和PFS的主要终点，表明在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，SBRT在一线AAP治疗外又具有临床优势。

自组装的多价DNA纳米笼是一类新兴的分子，可用于生物医学应用。在这里，我们研究了AS1411自由适配体、AS1411连接纳米笼(Apt-NCs)和既携带叶酸又携带AS1411功能化的纳米笼(Fol-Apt-NCs)在HeLa和MDA-MB-231癌细胞系中诱导细胞毒性的分子机制。这三种处理显示出不同的细胞毒性疗效，Fol-Apt-NCs在抑制细胞增殖、诱导凋亡途径和ROS激活方面对HeLa和MDA-MB-231细胞都最有效。RNA-seq分析可用于确定各种处理方式引起的生物学功能和基因改变，取决于AS1411的细胞内入路，突显了这两种癌细胞系的不同行为。值得注意的是，Fol-Apt-NCs在MDA-MB-231细胞中改变了与癌症化疗耐药性相关的一部分基因的表达，而在HeLa细胞中未改变，这可能解释了通过DNA纳米笼输送药物的三阴性乳腺癌细胞的化疗敏感性增加。版权所有 © 2023 Elsevier Inc.

肺癌是全球所有癌症中死亡率和发病率最高的一种。尽管有很多复杂的治疗选项，包括放疗、化疗、靶向药物治疗、免疫疗法以及这些治疗方法的组合，但在治疗抵抗、转移和晚期疾病的情况下，疗效较低，导致整体生存率较低。迫切需要发现早期诊断肺癌的新生物标志物和治疗靶点，以及确定药物治疗的疗效和结果。现在有大量的证据表明长链非编码RNA（lncRNA）具有诊断和预后价值。本综述简要讨论了lncRNA在肺癌治疗反应中的作用和机制的最新发现。版权所有 © 2023. Elsevier B.V. 发布。

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性进行性肺部疾病，治疗方法有限。因此，迫切需要寻找安全有效的药物来治疗这种病症。蛇床子苷D（OP-D）是从蛇床子中提取的一种甾体皂苷化合物，具有多种药理学特性，包括抗炎、抗氧化和抗肿瘤作用。然而，OP-D在治疗肺纤维化方面的潜在药理作用尚不清楚。 本研究的目的是研究OP-D是否可以改善肺纤维化，并探讨其机制。通过使用由博莱霉素诱导的IPF小鼠模型和由转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的人类胚胎肺成纤维细胞体外模型，在体内和体外研究了OP-D对肺纤维化的影响。使用多组学技术和生物信息学确定了OP-D的作用机制。 OP-D减轻了肺部上皮间质转化和过度胞外基质沉积，促进了肺成纤维细胞的凋亡，并阻塞了肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。多组学技术和生物信息学分析揭示，OP-D阻断了AKT/GSK3β途径，并且PI3K/AKT抑制剂与OP-D的联合应用对缓解肺纤维化有效。 该研究首次证明了OP-D可以减轻肺部炎症和纤维化。因此，OP-D是一种潜在的预防和治疗肺纤维化的新药物。 版权所有 © 2023 作者。Elsevier GmbH. 发表。保留所有权利。