常用的无创血清学指标在内窥镜诊断前起到一定作用，帮助识别高风险的胃癌（GC）人群。然而，这些指标与假阳性和假阴性率较高相关。细胞外游离DNA（cfDNA）片段中的癌症相关特征等替代性无创方法逐步被发现，并在早期癌症检测中起着重要作用。与单个特征相比，多个cfDNA特征的集成分析增强了检测敏感性。本研究旨在开发和验证一种基于评估血浆cfDNA的基因组规模甲基化和断裂剖面的检测方法，从而有助于胃癌的早期诊断。主要目标是评估该检测方法在整个队列中预测GC的总体特异性和敏感性，随后在每个GC临床分期中进行评估。次要目标包括研究该检测方法与可能的血清学指标结合时的特异性和敏感性。本研究为观察性病例对照研究。收集将在胃镜检查前进行，包括180名GC患者和180名非恶性对照对象（健康人或患有良性胃疾病）。将病例和对照组随机分为2：1的比例进行培训和测试数据集划分。提取和分离血浆cfDNA，然后进行无亚硫酸盐低深度全甲基组测序。在培训数据集中构建一个名为THEMIS（Thorough Epigenetic Marker Integration Solution）的多维模型。该模型包括甲基化片段比率、特征片段的染色体非整倍体性、片段大小指数和片段末端基序等特征。然后，在测试数据集中评估模型在区分癌症患者和非癌症对照组方面的性能。此外，将对每个患者进行胃蛋白酶原、胃泌素-17和幽门螺杆菌等与GC相关的生物标志物测量，并独立地或与THEMIS模型相结合评估它们的预测准确性。招募工作于2022年11月开始，预计于2024年4月结束。截至2022年8月，已招募了250名患者。最终数据分析预计于2024年9月完成。这是第一个注册的病例对照研究，旨在调查一个由无亚硫酸盐全甲基组测序检测产生的多维关联模型。这些特征包括甲基化模型、断裂剖面和染色体拷贝数变化，旨在识别GC人群。本研究将确定cfDNA的多维分析是否能够成为区分GC患者和中国人群中非恶性个体的有效策略。我们预计THEMIS模型将补充标准护理筛查，有助于识别高风险患者进行进一步诊断。ClinicalTrial.gov NCT05668910；https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05668910.DERR1-10.2196/48247.©Yongjun Han, Jiangpeng Wei, Weidong Wang, Ruiqi Gao, Ning Shen, Xiaofeng Song, Yang Ni, Yulong Li, Li-Di Xu, Weizhi Chen, Xiaohua Li. 原始发表于JMIR Research Protocols（https://www.researchprotocols.org），20.09.2023.

Good综合症是一种罕见的成年起病免疫缺陷，其特点是胸腺瘤、低γ球蛋白血症和易感染的反复发作。临床表现极其多样化，范围从反复细菌和机会感染到同时存在的自身免疫性疾病和有时恶性病理。由于临床表型的多样性和缺乏充分的诊断标准，其识别往往具有挑战性，甚至有时会延迟多年。它是免疫缺陷综合征中最不常见且研究较少的形式之一，其病理生理机制仍不清楚。最初认为它是胸腺瘤相关的原发性抗体缺陷的变异形式，具有成熟B细胞数量减少或缺失，但后来已经明确，T细胞介导的免疫功能的重要缺陷是机会性感染的潜在原因。根据目前的证据，Good综合症被评为一种独特的获得性混合免疫缺陷状态，并被归类为原发性免疫缺陷疾病的表型副本。表观遗传和获得性基因因素可能在其演变中起到最终作用。© 2023作者。由斯堪的纳维亚病理学、医学微生物学和免疫学学会代表John Wiley & Sons有限公司出版的APMIS出版。

肿瘤蛋白p63基因（TP63）参与的基因融合在多种T和B细胞淋巴瘤中发生，并预示着对患者预后不佳。TP63融合的功能和机制仍不清楚，淋巴瘤患者中携带TP63融合的治疗靶点尚不存在。在这里，我们展示了TP63融合是真正的癌基因，对于融合阳性淋巴瘤是必不可少的。表达TBL1XR1::TP63，最常见的TP63融合基因的转基因小鼠，发展出了多种复制人类T和B细胞淋巴瘤的淋巴瘤。在这里，我们发现TP63融合基因协调两个表观遗传修饰复合物的招募，即由N末端TP63融合伙伴调节的核受体共抑制蛋白（NCoR）-组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），以及由C末端TP63成分调节的赖氨酸甲基转移酶2D（KMT2D），这两者都对融合依赖的存活至关重要。TBL1XR1::TP63在增强子上的定位推动了一个独特的细胞状态，包括促进MYC和多能组重压复合物2（PRC2）成分EED和EZH2的上调。用治疗药物valemetostat抑制EZH2对于治疗转基因淋巴瘤小鼠模型、异种移植物和携带TP63融合的患者来源异种移植物都非常有效。一位携带TP63重排的淋巴瘤患者对valemetostat治疗迅速有效。总之，TP63融合基因将伴侣成分联系在一起，共同协调多个表观遗传复合物，从而对EZH2抑制剂呈现出治疗敏感性。

肝细胞癌是全球发生率不断增加的最致命且最复杂的恶性肿瘤之一，被归类为第三大最常见的导致癌症相关死亡的原因和第六大最常见的新生物。从印度穿心莲中提取的一种活性植物成分 - 双萜类化合物穿心莲酮，传达用于缓解多种人类疾病，包括各种肿瘤。然而，穿心莲酮对肝细胞癌的抗肿瘤作用的分子机制仍然存在怀疑和不清楚的问题，这成为研究者和肿瘤学家面临的新挑战。本研究旨在通过综合网络药理学方法，分析穿心莲酮对肝细胞癌的潜在药理机制。在这里，我们采用网络药理学策略来研究潜在的肝细胞癌靶点。穿心莲酮靶点和肝细胞癌靶点被从多个数据库中提取。共获取到162个潜在的穿心莲酮与肝细胞癌重叠靶点，并进一步使用OmicsBox和DAVID数据库进行基因本体论和通路富集分析。随后，通过Cytoscape软件构建蛋白质相互作用网络，鉴定出前10个重要节点，并通过生存和表达分析进行验证。此外，通过CB-Dock2服务器和Desmond模块（Schrodinger软件）的分子对接和动力学模拟结果表明，白蛋白（ALB）、细胞周期蛋白D1（CCND1）、低氧诱导因子1α（HIF1A）、肿瘤坏死因子（TNF）和血管内皮生长因子（VEGFA）被确认为穿心莲酮的潜在靶点，具有较高的结合亲和力和良好的复合物稳定性。我们的研究不仅揭示了穿心莲酮的抗癌作用，还为穿心莲酮在肝细胞癌治疗中的抗肿瘤临床应用提供了新的见解，并将上述鉴定的靶点作为科学基础。此研究由Ramaswamy H. Sarma通讯。

體壇抗性前列腺癌（CRPC）代表了一種具有1-2年中位生存時間的進階前列腺癌（PCa）。目前，由於對CRPC特定腫瘤微環境（TME）特徵的知識有限，缺乏可靠的基因面板來預測激素治療（HT）效應。在本研究中，我們首先利用從TCGA在線數據庫檢索得到的批量测序數據篩選CRPC樣本中的上調基因，並進一步在下載的四組單細胞RNA测序（scRNAseq）數據中研究這些基因的表達狀態：GSE117403 包含16個正常人前列腺樣本；GSE141445 包含13個前列腺癌樣本；GSE176031 包含11個前列腺癌樣本和GSE137829 包含6個CRPC樣本。我們確定了一系列CRPC特定的TME特徵，包括富含PEG10+神經內分泌細胞的數量增加，腫瘤細胞中PPIB/CCDC74A/GAPDH/AR基因的表達增加，癌相關成纖維細胞（CAFs）中FAP/TGFB1表達的增加，免疫環境受抑制，表現增強的M2巨噬細胞極化，T細胞筋疲力盡以及調節性B細胞數量增加。我們進一步利用這些特徵建立了一個包含12個基因的面板，並顯示該面板能夠將CRPC樣本與PCa樣本區分開來（AUC為0.78），並且具有更高面板得分的CRPC患者更容易發生治療失敗或進展（R = -0.47，p = 0.019）。基於CRPC的這些獨特TME特徵，我們建立了一個用於估計PCa治療中HT效應持續時間的預測工具。我們的結果揭示了前列腺癌變得抗去勢性的機制。應考慮進一步研究PEG10（和/或其他基因）以評估治療效果。

毛细胞白血病（HCL）及其变异体HCLv是一种与体液免疫下降相关的B细胞恶性肿瘤。我们对目前最大规模的HCL/HCLv患者队列（n = 503）进行了COVID-19的前瞻性监测，包括症状、抗体、PCR和（或）抗原阳性。在HCL/HCLv患者中，50％（503中的253人）表现出COVID-19的迹象，其中有210人（83％）在PCR或快速抗原检测中呈阳性（HCL 238例，HCLv 15例）。在43例未见阳性检测结果的患者中，所有者均已产生抗核衣壳抗体，提示存在COVID-19暴露，其中7例未回忆起任何症状，36例有轻度症状，但未出现阳性检测结果。在210例阳性检测结果的患者中，23例、46例、129例和12例分别发生在2020年、2021年、2022年和2023年。在210例阳性患者中，175例在HCL/HCLv治疗前0.4-429个月（中位数66个月）开始治疗，132例在最后一次使用抗CD20 Mab剂量前0.2-229个月（中位数63个月）。两名患者死亡，其中包括一名年轻女性，在接种疫苗前2个月的第一线克拉布霉素后开始使用利妥昔单抗。几乎所有HCL/HCLv患者均从COVID-19中无事件地恢复，包括未接种疫苗或具有明显免疫抑制和最近治疗的患者。然而，HCL或治疗导致的正常B细胞的减少与对COVID-19的抗体反应水平降低（p = 0.0094）和恢复时间延长（p = 0.0036）相关。因此，在一个大型HCL/HCLv患者队列中，并首次确定COVID-19结果与免疫标志物之间的关系，死亡率相对较低（约为1%），后遗症不常见，恢复期在治疗后正常B细胞较低时较长。版权所有©2023年美国血液学会。

急性巨核细胞白血病（AMKL）是一种罕见的、发育限制性和高度致命的儿童早期癌症。患者样本的稀少和低细胞密度（因骨髓纤维化）阻碍了细胞和基因型特异性治疗的发现。AMKL在三分之二的病例中由相互排斥的融合致癌基因驱动，其中CBFA2T3::GLIS2（CG2）和NUP98融合（NUP98r）代表了最高致死亚群。我们建立了从CD34+脐血中来源的CG2模型（n=6），该模型能够支持串行移植并重现人类白血病的免疫表型、白血病发起细胞频率、共突变谱和基因表达特征，其中明显上调了促存活因子BCL2。细胞膜蛋白组学分析突出显示，与CD34+细胞相比，CG2表面标记物更倾向于在白血病细胞上表达（如NCAM1、CD151）。单个细胞分析证实了AMKL巨核红系祖细胞空间的分化阻滞。虽然CG2细胞对BCL2基因敲降或选择性药物抑制剂Venetoclax相对抵抗，但对针对巨核核红系细胞促存活因子BCL-XL（BCL2L1）的策略比较容易受到攻击，包括使用体外和体内治疗的BCL2/BCL-XL/BCL-W抑制剂Navitoclax和DT2216，DT2216是一种选择性BCL-XL PRO（蛋白酶靶向嵌合体）降解剂，用于限制患者血小板减少。NUP98r AMKL对BCL-XL抑制也敏感，但NUP98r单核细胞白血病则不敏感，这指向了一种特定于细胞系的依赖性。Navitoclax或DT2216与低剂量细胞阿糖胞苷联合治疗进一步降低了小鼠的白血病负担。本研究扩展了人类AMKL模型的细胞和分子多样性，并揭示了CG2和NUP98r AMKL中BCL-XL作为一种治疗性易感性。版权所有©2023年美国血液学学会。

硼中子捕获疗法（BNCT）是一种再次出现的二进制细胞水平癌症干预方法，通过肿瘤特异性的10硼（10B）药物与中子的相互作用来实现。我们创造了一种新的10B药物，3硼代L-酪氨酸（BTS），它在主要历史性BNCT药物4硼代L-苯丙氨酸（BPA）的特性上有所提高。BTS在体外的摄取量可以比BPA高4倍，并且具有更高的细胞保留率。与BPA一样，BTS的摄取是通过L型氨基酸转运体-1（LAT1）介导的，但对天然氨基酸的竞争更不敏感。BTS可以制成注射液，并且剂量可以比BPA高得多，导致体内的硼传递量增加2-3倍。快速血液清除和更高的肿瘤硼传递量导致更高的肿瘤-血液比例。BTS的硼传递量似乎与LAT1的表达相关。BTS是一种有潜力改善现代BNCT干预的有前景的硼传递药物。

已经设计和合成了一系列新的二取代6-氮杂吲哚化合物，与类似的抗增殖活性化合物相比，这些化合物具有关键的结构改变。合成采用适当改变后的2-氨基-3-硝基-4-哌啶并转化为7-氯-3-碘-6-氮杂吲哚，并使用这种中心骨架进行了连续的Suzuki偶联反应，从而得到了目标化合物。通过对四种人类癌细胞系和正常人纤维母细胞株的细胞毒活性进行评估，发现某些化合物具有强烈的抗癌活性且不影响正常细胞。在抗癌细胞的亚细胞毒浓度下，这些化合物表现出抑制细胞周期G2/M期的抗增殖效应，这可能与观察到的MEK1-ERK1/2信号通路磷酸化水平下降和/或p53-p21WAF1轴的激活有关。 版权所有 © 2023 Elsevier Masson SAS. 保留所有权利。

脂肪酸代谢重编程是明显的透明细胞肾癌（ccRCC）的突出特征。增加的脂质储存支持 ccRCC 的进展，突显了理解驱动肿瘤中脂肪酸合成改变的分子机制的重要性。本研究发现，马洛尼酰辅酶 A 解羧酶（MLYCD），作为脂肪酸合成的关键调节因子，在 ccRCC 中被下调，并且低表达与患者预后不良相关。在 ccRCC 细胞中恢复 MLYCD 的表达降低了马洛尼酰辅酶 A 的含量，阻断了脂肪酸的新生合成，促进了脂肪酸向线粒体的转运和氧化。通过 MLYCD 介导的脂肪酸氧化抑制脂滴积累，破坏内质网和线粒体的稳态，增加了活性氧水平，并诱导了铁死亡。此外，过表达 MLYCD 还可以减小肿瘤生长并逆转体外和体内对舒尼替尼的耐药性。从机理上讲，HIF2α 通过上调 eIF4G3 微外显子的表达抑制了 MLYCD 的翻译。综上所述，本研究表明，MLYCD 介导的脂肪酸分解破坏了脂质稳态，抑制了 ccRCC 的进展。激活 MLYCD 介导的脂肪酸代谢可能是治疗 ccRCC 的一种有希望的治疗策略。