大量证据表明，心血管疾病和癌症之间存在复杂的病理生理关系。线粒体是至关重要的细胞器，其优化活动由质量控制系统决定，该系统调节从中间代谢和钙信号传导到线粒体动力学、细胞死亡和线粒体噬菌作用等关键细胞事件。新出现的数据表明，受损的线粒体质量控制导致了发生在数种心脏疾病中的心肌功能障碍，包括心肌肥厚、心肌梗死、缺血/再灌注损伤和代谢性心肌病。另一方面，多种人类癌症也会破坏线粒体质量控制，促进其起始和发展，这表明调节线粒体稳态可能是心脏病学和肿瘤学中有前途的治疗策略。在本综述中，我们首先简要介绍了线粒体质量控制系统的生理机制，然后总结了对心血管疾病和癌症中线粒体功能失调影响的当前认识。我们还讨论了导致心血管并发症风险增加的主要当前抗癌策略背后的关键线粒体机制，并强调了旨在缓解与线粒体损伤相关的心脏功能障碍和肿瘤发生的策略的潜力。希望本综述能为减少心血管和癌症发病率和死亡率的精准医学方法提供新的见解。 © 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

肺癌是全球死亡率最高的癌症，越来越多的证据表明，肺癌干细胞（CSCs）与肺癌预后不良、复发和转移相关。因此，迫切需要鉴定针对肺癌CSCs的新生物标志物和治疗靶点。我们使用The Cancer Genome Atlas（TCGA）肺腺癌（LUAD）亚群的509名患者的全基因组RNA测序数据，计算了1554个Reactome基因集的单样本基因集富集分析（ssGSEA），以鉴定与mRNA表达为基础的干细胞指数（mRNAsi）相关的途径。通过体外球形形成测定、迁移测定、侵袭测定和体内异种移植动物模型，检验了泛素特异性蛋白酶5（USP5）对CSC类特性和转移的表型效应。我们进行了环己亚胺甲酰蚋（Cycloheximide）追踪测定、共免疫沉淀测定和去泛素化测定，以确认USP5对β-连环蛋白（β-catenin）去泛素化的影响。我们证明了USP5表达与干细胞相关特征和肺癌样本不良预后呈正相关。沉默内源性USP5减少了CSC类特性、上皮-间质转化（EMT）和体内外的转移。此外，USP5与β-连环蛋白相互作用，导致去泛素化、β-连环蛋白的稳定和Wnt/β-连环蛋白途径的激活。因此，USP5的表达与人类肺癌中Wnt/TCF通路标志物的富集得分呈正相关。沉默β-连环蛋白表达抑制USP5增强的球形形成。用小分子化合物WP1130靶向USP5可以促进β-连环蛋白的降解，对球形形成、迁移和侵袭具有很强的抑制作用。最后，我们在TCGA-LUAD和Rousseaux_2013数据集中确定了一个贫预后的肿瘤亚组，其特征为高水平的USP5、Wnt信号评分和干细胞评分。这些发现揭示了USP5增强的Wnt/β-连环蛋白信号通路在促进肺癌干细胞特性和转移中的临床证据，暗示针对USP5可能对改善肺癌治疗产生有益效果。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

清除细胞肾细胞癌（ccRCC）是成人泌尿学中一种常见的癌症，常导致转移和预后不良。最近，在肿瘤免疫学和衰老研究方面的进展为肾癌的治疗开辟了新的可能性。因此，鉴定免疫治疗的潜在靶点和预后生物标志物变得越来越紧迫。利用GSE168845数据，我们通过交叉比对差异表达的免疫相关基因和衰老相关基因，鉴定了免疫-衰老相关差异表达基因（IAR-DEGs）。通过单变量和多变量Cox回归分析确定了IAR-DEGs的预后价值，结果显示KL是ccRCC的一个独立预后因子。我们还研究了KL与各种免疫相关因素的相关性，包括免疫细胞浸润、免疫评分、免疫检查点、微卫星不稳定性和TIED评分。为了确认KL在ccRCC中的表达情况，我们对ccRCC细胞系和临床组织样本进行了qRT-PCR实验，并比较了正常肾细胞系（HK-2）和ccRCC细胞系ACHN的KL表达水平。最后，我们利用免疫组织化学方法（IHC）评估了组织中KL蛋白的表达水平。在本研究中，我们利用Venn图分析从GSE168845中、导入数据库和MSigDB数据库中鉴定出17个共表达的免疫-衰老相关差异表达基因（IAR-DEGs）。GO和KEGG分析显示，这17个IAR-DEGs的功能主要与“衰老”相关。单变量和多变量Cox分析验证了这17个基因，并确定KL是ccRCC的一个独立预后因子。KL在ccRCC组织中的下调与T期、M期、病理期和组织级别（p < 0.05）呈负相关。这种下调表明疾病恶化和总生存期缩短。我们的校准曲线和预测图显示KL具有出色的预测潜力。GSEA分析显示KL基因介导的免疫和衰老相关通路，与免疫浸润和MS、TIED评分显著相关。进一步的研究揭示了人类肾癌细胞，特别是ccRCC组织中KL mRNA表达水平的显著降低，与邻近正常肾组织相比。此外，免疫组织化学数据显示ccRCC细胞中KL蛋白的表达水平显著降低，与邻近正常组织相比。KL是一种老化相关的免疫治疗潜在靶点，也是一个有效的ccRCC患者的预后生物标志物。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

蛋白质组是治疗靶点的主要来源。我们进行了一项蛋白质组全面门迪利亚随机试验研究，以鉴定结直肠癌（CRC）的候选蛋白标志物和治疗靶点。通过七项已发表的全基因组关联研究（GWAS）提取的蛋白定量性状位点（pQTLs），对4853个循环蛋白标志物提取了总结水平数据。结直肠癌的遗传关联来自大规模GWAS荟萃分析（16,871个病例和26,328个对照），FinnGen队列（4957个病例和304,197个对照），和UK Biobank（9276个病例和477,069个对照）。顺序执行共定位分析和总结数据MR（SMR）分析，以验证候选蛋白的因果作用。进一步进行单一细胞类型表达分析，蛋白质相互作用（PPI）和可药性评估，以检测具有富集表达的特定细胞类型并优先选择潜在的治疗靶点。综合而言, 遗传预测的13种蛋白质水平与CRC风险相关。其中两种蛋白质（GREM1，CHRDL2）的升高水平与CRC风险增加相关，另外11种蛋白质降低水平与CRC风险增加呈正相关，其中有4个蛋白质（GREM1, CLSTN3, CSF2RA, CD86）具备最有说服力的证据。这些编码蛋白质的基因主要在结肠肿瘤组织中的组织干细胞、上皮细胞和单核细胞中表达。在骨髓破骨细胞分化和肿瘤发生途径中鉴定出两个蛋白质互作对（GREM1和CHRDL2；MMP2和TIMP2)。在自身免疫疾病和其他癌症的药物开发中已针对四种蛋白质（POLR2F，CSF2RA，CD86，MMP2），具备作为CRC治疗靶点再利用的潜力。该研究鉴定了几个与CRC风险相关的蛋白标志物，并为开发CRC筛查标志物和治疗药物提供了新的见解。© 2023. BioMed Central Ltd., Springer Nature的一部分。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种致命和致残恶性和非恶性疾病的一种肯定方法。但是，其两个主要并发症——急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）会产生显著的病痛和死亡风险。作为慢性肺GVHD的一种表现，支气管扩张（BoS）是allo-HSCT的一种可怕并发症，对于激素难治性疾病患者而言，目前还没有获得批准的二线治疗方法。间充质干细胞（MSCs）具有抗炎和促生长的效果，并且已与广泛的炎症和神经系统疾病以及GVHD治疗取得了有希望的疗效。然而，关于MSC治疗BoS和儿童cGVHD的安全性和有效性的文献十分有限。我们设计了一项单臂试验，将脂肪组织（AT）来源的MSCs注入异基因造血干细胞移植术后患有难治性BoS的儿童患者。来自肥胖、其他方面健康的捐献者的AT-MSCs在ISO1级洁净室中培养，并以每千克体重1×106个剂量注入符合条件的患者的肘窝静脉。主要终点是治疗的完全或部分反应[以一秒钟的强迫呼气容积（FEV1）值的增加和激素剂量的减少作为衡量标准]以及其安全性。研究纳入了4名年龄中位数为6.5岁的符合条件的患者。三例患者出现了激素诱导性骨质疏松症和肌病。在一次AT-MSC注射后，三例患者出现部分反应。该治疗方案安全可耐受，无治疗相关不良事件。两名患者在AT-MSC注射后分别在1个月和4个月后发生可管理的COVID-19感染。在中位随访时间为19个月后，所有病例仍然存活，并且没有肺移植的迹象。AT-MSCs可以安全地用于我们的BoS异基因造血干细胞移植术后儿童患者。考虑到他们的疾病晚期、激素诱导并发症引起的亚优功能以及治疗后的COVID-19感染，我们认为AT-MSC疗法在儿童BoS的治疗中可能有效。进行更大样本量和更频繁注射的进一步研究对于进一步优化AT-MSC治疗BoS是明智的。试验注册：伊朗临床试验注册（IRCT），IRCT20201202049568N2。注册于2021年2月22日，https://en.irct.ir/trial/53143。© 2023，BioMed Central有限公司，Springer Nature的一部分。

糖酵解中间代谢产物，如果糖-1，6-二磷酸，可作为信号分子，控制超越能量代谢的代谢状态。然而，糖酵解代谢产物是否在调控细胞命运方面也发挥作用尚未被探索。在这里，我们发现低水平的糖酵解代谢产物3-磷酸甘油酸（3-PGA）可以将磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）从卡伐普勒诺丝合成转变为促凋亡的p53激活。PHGDH是一个与p53结合的蛋白质，并且在未被3-PGA占据时，与AXIN蛋白质和激酶HIPK2结合，这两者也均是p53结合蛋白质。这导致形成了一个多价p53结合复合物，使HIPK2能够特异性地磷酸化p53-Ser46，从而促进凋亡。此外，我们显示，与3-PGA不断结合的PHGDH突变体（R135W和V261M）即使在低葡萄糖条件下也能抑制p53激活，而无法结合3-PGA的突变体（T57A和T78A）导致肝细胞癌（HCC）细胞中持续的p53激活和凋亡，即使存在高葡萄糖。在体内，PHGDH-T57A诱导凋亡并抑制二乙基亚硝胺诱导的小鼠HCC的生长，而PHGDH-R135W则阻止凋亡并促进HCC的生长，而Trp53的敲除会使上述效应消失。重要的是，降低全身葡萄糖水平的限制热量摄入可以延缓依赖于PHGDH的HCC的生长。综上所述，这些结果揭示了葡萄糖可获得性如何自主地调控p53活性的机制，为代谢底物可用性调控细胞命运提供了一个新的范例。©2023年。作者。

C-Myc的过度表达对人类癌症具有多个特征的贡献，但是直接靶向C-Myc是具有挑战性的。鉴定参与C-Myc调控的关键因子对于开发C-Myc潜在间接靶点具有重要意义。在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中检测到与C-Myc相互作用的一组长非编码RNA（lncRNA）。其中，lncRNA BCAN-AS1被确定为具有最高C-Myc结合富集度的RNA。BCAN-AS1在PDAC肿瘤中异常升高，并且高水平的BCAN-AS1与不良预后显著相关。在机制上，Smad核蛋白相互作用蛋白1（SNIP1）被鉴定为一个新的N6-腺苷甲基化（m6A）介质，通过识别其m6A修饰结合到BCAN-AS1上。m6A修饰的BCAN-AS1作为一个支架促进与C-Myc和SNIP1形成三元复合物，从而阻断S期激酶相关蛋白2（SKP2）介导的C-Myc泛素化和降解。在生物学上，BCAN-AS1促进了PDAC的恶性表型在体内和体外。对转移性异种移植和患者源性异种移植小鼠模型进行用最佳化的BCAN-AS1反义寡核苷酸的治疗有效地抑制了肿瘤的生长和转移。这些发现揭示了BCAN-AS1在PDAC中的促肿瘤作用，并为C-Myc相互作用的lncRNA提供了一种创新的视角。© 2023. 作者（们）排他性许可给ADMC Associazione Differenziamento e Morte Cellulare。

口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）可能成为雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗（ET）的基石，因为它们能够比目前的ET更好地抑制雌激素驱动的癌症，并克服关键的耐药机制。在本研究中，我们评估了下一代口服SERD卡米泽斯坦（AZD9833）的临床药理学和疗效，并结合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）和PI3K/AKT/mTOR靶向治疗，评估了ER共靶策略在CDK4/6i和/或ET进展模型中的应用。卡米泽斯坦在ER1野生型（ESR1wt）和突变型（ESR1m）乳腺癌细胞系和患者来源的异种移植瘤模型中表现出强大而选择性的ER降解效应，调控ER调控的基因表达，并诱导完全的ER拮抗作用和显著的抗增殖活性。卡米泽斯坦还在富勒维司汀耐药的ESR1wt和ESR1m异种移植瘤模型中展示了强大的抗肿瘤活性。卡米泽斯坦与CDK4/6i（帕博西利布或阿贝马西利布）以及PI3Kαi（阿帕替尼）、mTORi（依维莫司）或AKTi（卡匹肽曲）的组合评估显示，卡米泽斯坦与CDK4/6i或PI3K/AKT/mTORi具有活性，并且三联组合能进一步增加抗肿瘤活性。该反应不依赖于PI3K通路突变状态。总体而言，卡米泽斯坦作为单药在ER阳性乳腺癌中展示了强大而广泛的抗肿瘤活性，并且与CDK4/6i和PI3K/AKT/mTORi联合应用时，抗肿瘤活性进一步增加。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，治疗选择有限。最近的研究聚焦于表观遗传调控因子，如Enhancer of Zeste Homolog 2（EZH2），它通过表观遗传修饰对基因表达起调控作用。已经开发了EZH2抑制剂作为GBM的潜在治疗药物，但对这些抑制剂的耐药性仍然是一个相当大的挑战。本研究旨在研究核糖体S6蛋白激酶4（RSK4）在GBM中的作用及其与EZH2抑制剂耐药性的关联。我们首先通过使用EZH2抑制剂处理原代GBM细胞系诱导出耐药性，并观察到耐药细胞中与胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）相关的干性标记的表达增加。我们还发现GBM患者样本中RSK4的高表达，并确定了高RSK4表达与预后差和GSC标记表达的相关性。进一步的实验显示，在耐药性GBM细胞中敲除RSK4可以恢复其对EZH2抑制剂的敏感性，并减少GSC标记的表达，从而减少其自我更新能力。从机制上来看，我们发现RSK4直接磷酸化EZH2，激活EZH2/STAT3途径，促进GBM对EZH2抑制剂的耐药性。我们还发现，在体外和体内实验中，将EZH2抑制剂与一种名为BI-D1870的RSK4抑制剂联合使用对GBM的发生和进展具有更好的抑制效果。总之，本研究证明RSK4增强癌症干性，并在GBM中介导对EZH2抑制剂的耐药性。将EZH2抑制剂与RSK4抑制剂的联合治疗是治疗GBM的有希望的潜在策略。综上所述，我们的结果强烈证明RSK4以PRC2非依赖的方式调节EZH2/STAT3通路，促进GSC的维持和EZH2抑制剂耐药性，表明RSK4是GBM的一个有希望的治疗靶点。© 2023. 作者（以独家许可）授予Springer Nature America, Inc.。

军队和一般人群在与癌症发生和诊断相关的因素上有所不同。本研究比较了美国军队和美国一般人群在结直肠、肺、前列腺、睾丸、乳腺和宫颈癌发病率方面的差异。分析了美国国防部自动化中央肿瘤注册（ACTUR）和国家癌症研究所的监测、流行病学和综合结果（SEER）计划的数据。ACTUR中的人员为1990年至2013年间年龄在20至59岁的在役人员。SEER中的人员具有相同的标准。按性别、种族、年龄和癌症分期计算了年龄调整后的发病率、发病率比和95%的置信区间。进行了时间趋势分析。ACTUR患者的前列腺癌和乳腺癌发病率较高，尤其是在40至59岁年龄段。进一步的肿瘤分期分析表明，这主要局限于局部期。ACTUR患者的结直肠、肺、睾丸和宫颈癌发病率明显低于SEER，尤其是男性的地区和远端肿瘤。两个人群的时间发病趋势总体上和分期之间一般相似，尽管ACTUR中远端结直肠癌的发病率在2006年以后有所下降，而SEER中同期则有所增加。与一般人群相比，服役人员40-59岁的乳腺癌和前列腺癌发病率较高可能是由于更大的癌症筛查利用率或累积的军事暴露。服役人员其他癌症的发病率较低可能与更好的健康状况有关。 © 2023 American Cancer Society.