KIF20A是细胞分裂的关键动力蛋白和有望的抗癌药物靶点。其细胞角色的机制仍然不明。有趣的是，这种马达蛋白-6的核苷酸结合位点和微管结合位点之间存在异常的耦合，但其导致非典型运动性质的发散序列的机制知之甚少。我们在此呈现了其马达结构的第一个高分辨率结构，描述了马达蛋白高度不寻常的结构特征，包括插入到核心马达结构中并极大影响变构和ATP水解活性的长L6插入。结合高分辨率的冷冻电镜微管结合KIF20A结构，我们剖析了影响其力学化学特性的KIF20A序列的特殊之处，从而导致与其他马达蛋白相比较低的运动性。从KIF20A的前动力周期构象中可以得到结构和功能洞察，强调了延长插入在塑造马达的力学化学周期中的作用。在马达蛋白中，颈链连接物的长度对力量产生和过程性是必不可少的。我们在这里强调颈链连接物前序列在控制其向后对接方面的作用，并展示了一个比kinesin-1颈链连接物长四倍的颈链连接物是这个马达蛋白的活性所需。

多发性骨髓瘤是一种高度异质性的浆细胞恶性肿瘤，常见于老年患者。年龄是重要的预后因素之一。然而，几乎所有预后评估系统都是基于临床试验，其中患者相对健康年轻。目前尚不清楚生化或细胞遗传学预后因素的存在及其风险权重如何随着年龄增长而变化。为进一步探究这个问题，我们回顾性分析了一个连续队列的患者数据，这些患者接受了波替尼或沙利度胺为基础的治疗。本回顾性研究纳入了1125例初诊多发性骨髓瘤患者的队列，时间为2008年1月至2019年12月。患者接受了波替尼或沙利度胺为基础的诱导和维持治疗，如符合条件，患者也接受了造血干细胞移植。统计分析采用Stata/MP 16.0和SPSS 26.0软件进行。随着年龄的增加，患者中ISS 3级、活动能力状态评分≥2级以及1q增益的发生率显著增加。我们还发现ISS在年龄较大的患者中变得不那么重要。然而，细胞遗传学异常对年轻和老年患者的生存都产生了持续不利的影响。老年患者的预后不如年轻患者。我们队列中的所有患者除71岁及以上的患者外，都比沙利度胺为基础的诱导治疗获益更多。ISS可能在71岁及以上的患者中失去预后价值。老年患者的预后较差，需要更有效且毒副作用更少的治疗。 简介 多发性骨髓瘤是一种血液癌症，常见于老年人。治疗这种疾病，主要困难有基因异常、患者身体状态较差以及肿瘤细胞的大量存在。我们通常是从临床试验中得出这些结论。然而，临床试验总是招募相对年轻的患者，因此这些因素的存在和重要性可能因临床试验与真实世界的差异而有所不同。我们进行了这项研究，以找出年轻和老年患者的实际风险。我们发现老年患者更容易出现贫血、营养状况差和肾功能损伤。我们还发现老年患者的复发、进展或死亡风险比年轻患者更高。虚弱的身体状况是治疗老年患者的主要障碍，而肿瘤负担不再影响这些人的预后。波替尼是治疗这种疾病的有效药物，但71岁及以上的患者的受益较小。更多的研究应该关注老年或虚弱患者，因为这些患者需要更有效且毒副作用更少的治疗。

单克隆免疫球蛋白M相关的I类冷球蛋白血症缺乏深入的研究。我们在9年的时间内对534例单克隆免疫球蛋白M异常患者进行了筛查，并确定了134例I类冷球蛋白血症患者。其中，76%的患者为Waldenström巨球蛋白血症（WM），5%的患者为其他非何杰金淋巴瘤（NHL），19%的患者为I类免疫球蛋白M单克隆异常增生（MGUS）。31%的患者同时存在临床相关的I类免疫球蛋白M相关疾病（包括寒凝集素病 [CAD]、抗MAG抗体、淀粉样变和Schnitzler综合征），其中MGUS患者相比WM/NHL患者更为频繁（72% vs. 22%/29%，p < 0.001）。大多数同时患有冷球蛋白和CAD/综合征的患者分子特征为CAD克隆（80%为野生型MYD88）。在冷球蛋白检测时，半数患者表现为活动症状：血管舒缩功能障碍（22%）、皮肤损害（16%）、周围神经病变（22%）和高粘滞性血症（9%）。在134例患者中，16例仅因冷球蛋白相关症状而需要治疗，从冷球蛋白检测开始的中位治疗时间为38天（范围：6-239天）。在中位随访时间为3年（范围：0-10年）时，3年冷球蛋白血症无需治疗生存率为77%（95% CI：68%-84%）。年龄是总生存率的唯一预测因素。预测冷球蛋白血症相关治疗/死亡的因素包括高粘滞性血症（HR：73.01；95% CI：15.62-341.36，p < 0.0001）和皮肤损害（HR：2.95；95% CI：1.13-7.71，p = 0.028）。I类免疫球蛋白M冷球蛋白血症在I类免疫球蛋白M异常增生中的患病率高于以往描述的情况，应积极寻找。© 2023年英国血液学会和John Wiley & Sons Ltd.

在骨髓增殖性肿瘤（MPN）的管理中，转化为侵袭性二次急性髓系白血病（sAML）是一个重大挑战。由于MPN的病理生理与干扰素（IFN）信号通路的活化以及AML的发生和侵袭性均与白血病干细胞（LSCs）相关，因此我们研究了MPN到sAML进展中的这些信号通路。我们发现高IFN信号与MPN和AML样本中的低LSC信号相关，而MPN进展和AML转化表现为IFN信号的降低和LSC标志物的增加。MPN患者中LSC与IFN表达比例高与临床不良预后和更高的克隆形成潜能相关。此外，低甲基化剂（HMAs）的治疗通过诱导病毒模拟反应来激活MPN细胞中的IFN信号通路。这一反应以双链RNA（dsRNA）形成和MDA5/RIG-I的激活为特征。HMA诱导的IFN反应导致LSC标志物的减少，从而降低了干性。这些发现揭示了MPN到sAML进展中病毒模拟的常见逃避，将LSC与IFN表达比率确定为进展生物标志物，并表明HMAs治疗可以通过重新激活dsRNA相关的IFN信号在小鼠模型中导致造血反应。© 2023 The Authors. British Journal of Haematology published by British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd.

儿童精确肿瘤学的目标是将治疗药物与驱动基因靶点相匹配。我们调查了父母和患者是否对参与精确医学试验感到后悔，特别是当他们的希望没有实现时。父母和青少年患者在试验入组时（T0）和接收结果后（T1）填写了问卷。父母选择在T1时进行面试。丧子父母在丧子后6个月（T1B）填写了问卷。我们使用R分析了定量数据，并使用NVivo进行了定性数据的主题分析，然后将所有数据整合用于解释。182名父母和23名患者完成了T0；108/182名父母和8/23名患者完成了T1；27/98名丧子父母完成了T1B；45/108名父母接受了面试。在入组时，参与者对精确医学将使未来的孩子和他们自己的孩子受益怀有希望。参与者对于结果的等待时间表示关注。大多数参与者认为试验有益且不繁重，包括丧子父母在内。参与者对试验满意度很高（中位数得分：父母：93/100；患者：80/100）。参与者表示几乎没有后悔（父母的中位数得分：父母：10/100；丧子父母：15/100；患者的后悔：2/8表示极小的后悔）。即使试验结果没有达到他们的希望，父母和患者在参与儿童癌症精确医学试验方面也很少后悔。这些数据对于将参与者的观点纳入未来精确医学的实施至关重要。© 2023. 作者。

生殖细胞肿瘤（GCT）可能会转化为体细胞性恶性肿瘤（STM），导致细胞命运转变为通常在体细胞组织中发现的肿瘤，如横纹肌肉瘤或腺癌。STM与不良预后有关，但触发STM的分子和表观遗传机制仍然神秘，源组织存在争议，缺乏生物标志物。为了解决这些问题，我们使用TSO测定、850k DNA甲基化芯片和质谱等现代高通量方法，对一批独特的STM组织进行了突变、表观遗传和蛋白质水平的特征分析。我们首次展示了基于DNA甲基化和蛋白质组数据，与肿瘤相关的STM更接近于卵黄囊瘤，而肉瘤相关的STM更接近畸胎瘤。STM携带FGF信号通路因子（FGF6/23、FGFR1/4）的突变，突显了该通路作为治疗靶点的重要性。此外，STM利用信号通路，如AKT、FGF、MAPK和WNT，介导应对氧化应激、毒素转运、DNA解旋酶活性、细胞凋亡和细胞周期等分子功能。总体而言，这些数据可能解释了STM的高治疗抗性。最后，我们鉴定了STM分泌的潜在新生物标志物，如EFEMP1、MIF和特定CpG二核苷酸位点的DNA甲基化。© 2023. 作者

我们通过使用1988年至2017年的癌症死亡数据，对年失去生活年数（YLL）在常规癌症统计学中的应用进行了研究。英国癌症登记协会提供了1988年至2017年的英国17种癌症和全部癌症的死亡数据，按性别、5年年龄组和年份进行了分类。估计了YLL、年龄标化YLL率（ASYR）和年龄标化死亡率（ASMR）。在时期为1988年至1992年和2013年至2017年的时间段内，每年因癌症导致的平均YLL约为220万年和230万年，相应的年龄标化YLL率为4510和3823每10万年。在2013-2017年期间，肺癌、结肠癌和乳腺癌的YLL数量最多。所有癌症的年龄组YLL显示在60-64岁和75-79岁之间达到峰值。各种癌症在发病率、死亡率和YLL方面的相对贡献是不同的。例如，胰腺癌（在男性和女性中）在发病率中所占比例较小（3%），但在死亡率（6%和5%）和YLL（5%和6%）中所占比例较大，而前列腺癌（占发病率的26%）贡献了13%的死亡率和9%的YLL。YLL是衡量不同癌症对社会影响的有用指标，并对年轻人的癌症死亡给予了更高的权重。© 2023. The Author(s).

多癌早期检测(MCED)试验的出现有潜力彻底改变癌症的诊断，通过早期诊断和更多地使用治愈性治疗来改善患者结果。正在进行的NHS-Galleri试验评估了GRAIL开发的一种MCED检测，并将晚期癌症的绝对发病率作为其主要终点。支持者认为，如果该检测方法减少了晚期、不可治愈癌症患者的数量，可以合理地假设该检测方法通过减少癌症死亡率来使患者受益。在这里，我们认为这种假设可能并不总是成立，这是由于微转移疾病的现象，因此我们提出调整试验结果的建议，以更好地反映该检测方法对癌症死亡率的预期影响。© 2023. 作者。

尽管近年来我们对驱动基因突变和脑肿瘤内异质性的认识有了新的进展，无论是原发性还是转移性（也称为继发性）脑肿瘤，在蛋白质组变化方面我们的理解仍然不足。本研究旨在为脑肿瘤研究提供信息源，并基于蛋白质组学分析区分原发性脑肿瘤和继发性脑肿瘤的头颅外起源。 我们按照以下方式组织了最常见的脑肿瘤：WHO二至四级的胶质瘤，带有IDH1突变和野生型；来自肺癌（LC）、乳腺癌（BC）、卵巢癌（OC）和结直肠癌（CC）的脑转移瘤（BrMs）。共分析了29个组织样本，采用无标签定量质谱蛋白质组学方法。 总共鉴定了8165个蛋白质组，其中4383个蛋白质在下游分析中以50%的有效强度值进行了筛选。对BrMs的蛋白质组学分析揭示了多个起源间共享的保守特征。虽然发现了用于区分不同级别胶质瘤以及IDH1突变和野生型胶质瘤的蛋白质组学异质性。此外，BrMs和胶质瘤之间在信号通路水平上也存在明显的差异。具体而言，BrMs在侵袭大脑后展示了突出的增殖和免疫调节信号通路，而胶质瘤主要参与了侵袭过程。 我们对BrMs和胶质瘤的广泛蛋白质组进行了特征化。这些发现对于发展针对BrMs和胶质瘤的靶向治疗具有巨大的潜力。 © 2023 Wiley-VCH GmbH.

18F-氟脱氧葡萄糖 (18F-FDG) 的肿瘤内异质性摄取已被证明是预测各种肿瘤治疗效果的替代标志物。然而，转移性人类表皮生长因子受体2 (HER2) 阳性乳腺癌 (MHBC) 中肿瘤内异质性的价值仍未知。本研究的目的是评估18F-FDG摄取异质性来预测Trastuzumab 和 Pertuzumab (TP) 双靶向治疗在MHBC中的治疗效果。回顾性纳入32例进行TP治疗前进行18F-FDG正电子发射计算机断层扫描 (PET/CT) 的MHBC患者。绘制病灶感兴趣区域 (ROI)，记录最大标准摄取值 (SUVmax)、平均标准摄取值 (SUVmean)、总病灶代谢活力 (TLG)、代谢性肿瘤体积 (MTV) 和异质性指数 (HI)。利用Spearman秩和检验分析PET/CT参数与治疗结果的相关性。使用基于时间的生存受试者操作特征曲线 (ROC) 分析确定预测预后的能力。然后使用Kaplan-Meier方法进行生存分析，并通过log-rank检验进行比较。生存分析显示，通过用50%SUVmax作为阈值勾画病灶计算的HI50% 是预测接受TP治疗的MHBC患者的重要预测因子。HI50% (≥ 1.571) 的患者进展无病生存期 (PFS) 明显较差 (6.87 vs. 未达到，p = 0.001)。PFS的曲线下面积 (AUC)、敏感性和特异性分别为0.88、100%和63.6%。18F-FDG摄取异质性可能对预测接受TP治疗的MHBC患者的预后有用。© 2023. 国际肿瘤影像学会 (ICIS)。