治疗抵抗仍然是成功处理脑干高级儿童肿瘤Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG)的临床管理的主要障碍。几乎所有患者中，现有的治疗都无法阻止病情恶化。迫切需要创新的组合疗法，能够穿越血脑屏障，实现长期控制肿瘤生长。我们确定了DIPG对放疗的抵抗机制，这是DIPG的标准治疗方法。基于这些发现，我们合理设计了一种能够穿越血脑屏障的小分子MTX-241F，它是选择性抑制剂EGFR和PI3激酶家族成员，包括DNA修复蛋白DNA-PK的。初步的研究表明，这种抑制剂在小鼠脑组织中可以达到微摩尔水平，并且MTX-241F在源于DIPG的神经球中展示出了有前景的单剂效力和放射敏感作用。其理化特性包括在大脑中的高暴露度，表明其优良的穿透性。由于放疗会导致通过同源重组（HR）和非同源DNA末端连接（NHEJ）修复的双链断裂，我们已经测试了MTX-241F与ATM抑制剂的联合应用，以分别实现HR和NHEJ的阻断，无论是否进行放疗。当HR阻断剂与MTX-241F和放疗联合使用时，观察到了合成致死作用，为在与DIPG相关的临床模型中探索这种联合应用提供了推动力。我们的数据为支持MTX-241F的DIPG治疗的前期开发提供了概念证明的证据。未来的研究将旨在迅速促进其临床应用，最终影响被诊断为这种毁灭性疾病的患者。

在哺乳动物中，右开放阅读框激酶3（RIOK3）与癌症发展和免疫调节有关。为了探索鱼类中RIOK3在抗病毒天然免疫中的作用，本研究克隆并鉴定了黑鲩（Mylopharyngodon piceus）中RIOK3的同源物(bcRIOK3)。序列分析表明，bcRIOK3在脊椎动物中具有保守性。bcRIOK3的转录在宿主细胞对鲤鱼春季病毒（SVCV）、聚核苷酸（poly (I:C)）和脂多糖（LPS）的刺激下变化。免疫印迹（IB）和免疫荧光（IF）实验表明，bcRIOK3是一个分子量约为60 kDa的细胞质蛋白。有趣的是，bcRIOK3沉默导致IFNa、IFNb和Viperin基因的基础mRNA水平降低；然而，在病毒感染后，这些基因的mRNA水平明显增加，并增强了宿主对SVCV的抗性。与哺乳动物的同源物类似，bcRIOK3在EPC细胞中的过表达对黑鲩MDA5（bcMDA5）介导的干扰素启动子转录和抗病毒活性有显著的抑制作用。共免疫沉淀和免疫荧光实验证实了bcRIOK3和bcMDA5之间的相互作用。进一步分析揭示了bcRIOK3增强了bcMDA5的K48链连接泛素化和蛋白酶体依赖性降解，并削弱了在poly(I:C)刺激下bcMDA5的寡聚化。总之，我们的数据表明，在黑鲩中，RIOK3通过促进MDA5的降解抑制了其介导的干扰素信号传导，这为鱼类中干扰素信号传导的调控提供了新的见解。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd.

再生生物学中一个基本且未解决的问题是组织在受伤后如何恢复稳态。解答这个问题对于理解炎症性肠病和癌症等慢性疾病的病因至关重要。我们利用果蝇中肠来进行研究，并发现在再生过程中，一种名为胆碱能神经元的亚群会触发肠上皮细胞（肠道上皮细胞）之间的钙离子电流，促进返回稳态。我们发现，肠道上皮中共同的胆碱能酶乙酰胆碱酯酶的下调使得来自特定的TNF/Egr敏感胆碱能神经元的乙酰胆碱能够激活受到神经支配的肠道上皮细胞中的尼古丁酸受体。这种激活会引发高浓度的钙离子，通过Inx2/Inx7间隙链接在上皮中扩散，促进上皮细胞的成熟，并随之降低细胞增殖和炎症。破坏这个过程会导致离子失衡、Yki/Yap激活、细胞死亡以及炎性细胞因子增加，这些症状类似于炎症性肠病。总的来说，共同存在的胆碱能途径促进了愈合肠道上皮的钙离子电流。我们的发现证明了依赖于神经和生物电的肠道再生，并推进了我们对组织在受伤后如何恢复稳态的理解。© 2023.本文作者以独家许可授权给斯普林格自然有限公司。

白藜芦醇的天然类似物皮癫痫苷 (PTE) 在蓝莓和葡萄中存在丰富，并对氧化应激、炎症和癌症具有几种有益的潜力。在本研究中，我们研究了 PTE 对肝纤维化在体外和体内的影响。肝星形细胞 (HSCs) 的活化是肝纤维化发生的初始事件。MTT 实验显示，PTE (3.125-12.5 μM) 对活化的 HSCs 显示细胞毒性，对 AML-12 和静止的 HSCs 则没有细胞毒性。PTE 显著抑制了 α-SMA、胶原Ⅰ和 TIMP-1/MMP13 比值的表达；抑制炎症级联反应以减少炎性细胞因子的释放，如Caspase-1、IL-1β和IL-6。PTE 激活了 Sirt1 并降低了 STAT3 的磷酸化，起到了 SRT1720 和 Niclosamide 的作用。Sirt1 缺乏导致 p-STAT3 的表达升高，而 STAT3 缺乏则导致 Sirt1 的增加并抑制纤维化和炎性细胞因子的表达。在联合乙酰胺基硫代甲酸盐 (TAA) 诱导的肝纤维化小鼠中，PTE 显著降低了 ALT 和 AST 活性，减少了纤维化标志物、STAT3 的磷酸化和激活的 Sirt1 的表达。PTE 对活化的 HSCs 显示细胞毒性，通过调节纤维形成、能量代谢和炎症以及靶向 Sirt1 和 STAT3 的相互作用来改善肝纤维化。综上所述，PTE 可能作为一种天然植物代谢产物在预防和治疗肝纤维化中具有潜在益处。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd.

一名患有肺腺癌IV期的55岁男性患者接受了顺铂、培美曲塞、尼伐替尼和伊匹单抗治疗。治疗开始大约100天后，他变得精神错乱，并前往急诊就诊，出现高烧。血液检查显示肝功能和肾功能异常。随后，患者发生了全身性惊厥，需要重症监护。临床诊断为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）。通过使用免疫抑制药物，包括类固醇，逐渐控制了器官损伤，患者获得了出院。在固体肿瘤免疫检查点抑制剂治疗期间，患有CRS，包括ICANS的患者的成功治疗是罕见的。

目前，肿瘤微生物组对免疫疗法的影响仍然大部分未知。肿瘤内的妇科宫颈菌（Fn）是一个致癌细菌，能促进食管鳞状细胞癌（ESCC）的肿瘤发展。我们以前的研究发现，Fn是一种早晨的细胞菌，并且它的致病因子Fn-Dps促进了Fn的细胞内存活。在本研究中，我们发现在接受PD-1抑制剂治疗的ESCC患者中，非应答组（NR）中的Fn DNA富集，而Fn的血清抗体水平在非应答组中显著高于应答组（R）。此外，Fn感染对αPD-L1治疗在动物中的疗效有相反的影响。在机理上，我们确认Fn可以抑制T细胞的增殖和细胞因子分泌，并且Fn-Dps能结合到PD-L1基因启动子的转录因子激活因子3（ATF3），以进行转录上调PD-L1表达。我们的结果表明，在开始ESCC免疫疗法之前，根除肿瘤内的Fn感染可能是一种重要的治疗策略。© 2023 Springer Nature Limited.

目的：研究脐带血联合单倍体造血干细胞移植（haplo-cord HSCT）治疗血液恶性肿瘤的疗效和安全性。方法：回顾性分析郑州大学附属癌症医院于2017年1月至2021年6月接受haplo-cord HSCT治疗的82例血液恶性肿瘤患者的数据。其中，男性患者52例，女性患者30例，年龄为[M(Q1, Q3)] 29（20，41）岁。所有患者均接受骨髓抑制预处理方案。供者干细胞输入日记为第0天（0 d），注射前一天为第-1天（-1 d），注射后一天为第+1天（+1 d），以此类推。在骨髓抑制预处理方案后，82例患者接受了来自无相关脐血和单倍型供者的外周血和/或骨髓干细胞输注。移植物抗宿主病（GVHD）预防方案为8 mg/kg ATG联合环孢素、多西环素和甲氨蝶呤。对患者进行了移植物成活和移植相关并发症（如GVHD、感染、出血性膀胱炎和长期患者生存）的评估。结果：中性粒细胞着床时间[M(Q1, Q3)]为13（11，15）天，血小板着床时间为15（13，21）天。30天中性粒细胞着床累积发生率为98.8%（81/82），100天血小板着床累积发生率为92.7%（76/82）。急性GVHD（aGVHD）Ⅱ-Ⅳ度和Ⅲ-Ⅳ度的累积发生率分别为24.4%（20/82）和6.1%（5/82）。慢性GVHD在+18个月的累积发生率为13.5%（11/82）。随访时间[M(Q1, Q3)]为26（13，41）个月，移植后3年总生存率（OS）、事件无生存率（EFS）、累积复发率（CIR）和非复发死亡率（NRM）分别为70.5%（95%CI: 59.7%-81.3%）、66.1%（95%CI: 56.1%-76.1%）、6.3%（95%CI: 5.7%-26.9%）和20.8%（95%CI: 12.0%-29.6%）。巨细胞病毒和EBV重激活的累积发生率分别为37.8%（31/82）和14.6%（12/82）。出血性膀胱炎的累积发生率为32.9%（27/82）。结论：haplo-cord HSCT治疗血液恶性肿瘤的疗效可靠，具有快速造血再建、GVHD和病毒再激活的发生率低的特点。

肾细胞癌的病理诊断对治疗至关重要。目前，多实例学习方法常用于肾细胞癌全切片图像分类，主要基于独立相同分布的假设。但这与诊断过程中考虑不同实例间的相关性的需求不一致。此外，病理图像资源消耗高的问题仍急需解决。因此，我们提出了一种新的多实例学习方法来解决这个问题。在本研究中，我们提出了一种基于Transformer和Graph Attention Network的混合多实例学习模型，命名为TGMIL，以实现肾细胞癌全切片图像的分类，无需像素级标注或感兴趣区域提取。我们的方法分为三个步骤。首先，我们设计了一个由多个低倍镜全切片图像组成的特征金字塔，命名为MMFP。它使模型融入了更丰富的信息，并且相比最高倍镜，减少了内存消耗和训练时间。其次，TGMIL将Transformer和Graph Attention的能力相结合，巧妙地解决了实例上下文和空间丧失的问题。在Graph Attention网络流中，采用最大池化和平均池化的简单高效方法生成了图邻接矩阵，无需额外内存消耗。最后，TGMIL的两个流的输出被聚合以实现肾细胞癌的分类。在TCGA-RCC肾细胞癌公共数据集上，TGMIL的受试者工作特征曲线下面积（AUC）和准确率分别为0.98±0.0015、0.9191±0.0062。在肾细胞癌病理图像私有验证集上，达到了0.9386±0.0162的AUC和0.9197±0.0124的准确率，显示出显著的性能。此外，在公共乳腺癌全切片图像测试数据集CAMELYON 16上，我们的模型展示了良好的分类性能，准确率为0.8792。TGMIL模拟了病理学家的诊断过程，并在多个数据集上展现了良好的分类性能。同时，MMFP模块有效减少了资源需求，提供了一种探索计算病理图像的新角度。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发表

肺腺癌（LUAD）的组织中常常存在沉稳型（鳞层状）和侵袭性型（微乳头状、实体型和差分不良小叶状）的组织亚型，但其亚型之间及其转变的分子特征尚不清楚。本研究结合空间转录组学和多重免疫组化学技术，阐明了LUAD不同组织亚型的分子特征和细胞可塑性。我们揭示了决定亚型进展的转录重编程和动态细胞信号传导，尤其是缺氧诱导的调控网络。不同的组织亚型表现出分化状态的异质性。另外，我们的结果表明，巨噬细胞是LUAD中最常见的细胞类型，并鉴定了与每个组织亚型独特的肿瘤相关巨噬细胞亚群，这可能促进免疫抑制微环境的形成。我们的结果提供了推动LUAD亚型进展的分子特征的系统性综述，并展示了侵袭性肺腺癌的潜在新治疗策略和靶点。© 2023. 中国科学院分子细胞科学卓越中心。

上皮间质转化（EMT）在子宫内膜癌（EC）的发展和进展中起着不可或缺的作用。然而，目前很少有证据报道EMT相关分子在EC预后中的功能和应用。本研究旨在发展EC患者预后预测的新型分子标志物。从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中获取的EC患者的RNA测序数据用于筛选肿瘤和正常组织之间的差异表达基因（DEGs）。采用LASSO方法的Cox回归模型来识别与生存相关的DEGs，并建立了一个预测签名，该签名通过Kaplan-Meier曲线、接收者操作特征曲线（ROC）和校准曲线进行评估。最后，进行功能富集分析和细胞实验以揭示与EC进展相关的预后相关基因的作用。总共筛选出540个EC相关的EMT DEGs，并随后建立了一个由SIRT2、SIX1、CDKN2A和PGR组成的四基因风险签名来预测EC的总体生存。通过多变量Cox回归分析，该风险签名可以作为EC预后的有意义的独立指标（HR = 2.002，95%CI = 1.433-2.798；P<0.001）。将风险签名与临床特征相结合的预测图表显示出鲁棒的有效性和性能，由ROC曲线和校准曲线指示了EC总体生存。功能富集分析显示，EMT相关基因风险签名与细胞外基质组织、间充质发育和细胞组分形态发育有关，表明其可能与上皮间质转化和癌症进展相关。在功能方面，我们证明了SIX1、SIRT2和CDKN2A表达的沉默可以加速肿瘤细胞的迁移和入侵能力，而PGR的下调则显著抑制了癌细胞的迁移和入侵。总的来说，一种新的四个EMT相关基因的签名是EC预后的潜在生物标志物。这些发现可能有助于改善EC患者的个体化预后预测和治疗。© 2023. BioMed Central Ltd.，Springer Nature的一部分。