男性生殖健康完全依赖于特定的生殖细胞，即精子的适当成熟。某些疾病，如氏-克兰费尔特综合症、睾丸未降、雄激素不敏感综合症或男性生殖器官未成熟等，会导致精细胞丧失以及Y染色体上重要基因的丧失，进而引起非梗阻性无精症。根据实验室研究，保留、增殖、分化和移植精子干细胞或睾丸组织可能成为未来保存癌症患儿和无精症男性生育能力的方法。因此，干细胞研究的新进展可能会为治疗男性不育症提供有希望的治疗方案。体外精子发生的进展和突破速度比精子干细胞移植要慢，但也正在开发新的方法。在这方面，组织和细胞培养、补充剂和三维支架在体外干细胞分化方面开辟了新的前景，这可能会改善男性不育症的治疗效果。已经开发出各种三维方法来产生细胞聚集体，并模拟睾丸的组织结构和功能。制作一个支持精子干细胞分化的人工生殖器官必将是男性不育症治疗的重要一步。© 2023. 作者，独家授权给施普林格-威尔纳德高级信息服务有限公司，施普林格自然全球一部分。

超声波在诊断肺侵袭性真菌病（IFD）中的重要性尚未得到评估。因此，本研究旨在评估怀疑侵袭性肺真菌感染的患者中超声波检查结果的频率。本前瞻性纵向研究检查了2019年至2022年期间所有转诊至谢赫和阿克巴儿科医院进行肺部病变影像学检查并怀疑IFD的患者。考虑的变量包括计算机断层扫描（CT）中的光晕征象；超声和造影CT扫描中的靶征象；腔和楔形浓缩；以及胸膜炎和胸壁外肺外侵袭或膈下侵袭两种影像学指标。所有进行肺部CT扫描和超声检查直至最终诊断的患者均进行了随访。评估超声和CT扫描结果的一致性程度以及这些征象的敏感性、特异性和诊断准确性。 本研究共涉及40名患者，平均年龄为7.16 ± 4.23岁。急性白血病是最常见的潜在疾病，在17例（42.5％）病例中检测到。在IFD患者中，超声中的靶征象（61.9％）和CT扫描中的光晕征象（71.4％）在变量中具有最高的频率。腔变量的Cohen's kappa系数在两种影像学方法中为0.5，与之具有显著相关性（P = .02）。对于其他发现，Cohen's kappa小于0.17（P> .05）。超声中真菌靶与CT扫描中的光晕在同时检查中的诊断标准显示其敏感性分别为82.4％和特异性为76.5％。 将超声和CT扫描的特征性发现结合起来，能提供更高的诊断价值，用于诊断肺侵袭性真菌病。

肿瘤靶向一直是药物传递系统的一大挑战。为了改善疗效和生物相容性，已经开发了许多纳米技术衍生的药物载体用于癌症治疗。其中，细胞纳米载体的出现引起了广泛关注，它模拟细胞功能，并具有良好的生物相容性。它们还能逃避网状内皮系统的清除，展现出长循环效应。细胞固有的肿瘤迁移和肿瘤归位能力增加了它们作为肿瘤靶向载体的重要性。在本综述中，我们重点讨论了干细胞、免疫细胞、红细胞和细胞膜与纳米载体的结合，使化疗药物能够有效地靶向病变部位并改善药物分布，同时具有低毒性和安全性。此外，我们还讨论了这些纳米颗粒的优缺点以及未来面临的挑战和机遇。尽管解决这些限制的研究仍在进行中，但这种有前途的肿瘤靶向药物传递系统将为癌症提供一个安全有效的平台。© 2023. Controlled Release Society.

等位着丝粒染色体是一种镜像式染色体，其具有遗传物质的同时复制和删除，可能含有两个着丝粒以形成二等着丝粒染色体。虽然等位着丝粒染色体常见于癌症和发育障碍，能促进基因组不稳定性，但阻止等位着丝粒染色体的机制尚未得到充分理解。本研究表明肿瘤抑制剂和甲基转移酶SETD2对于防止这些错误至关重要。通过细胞和细胞遗传学方法，我们证明SETD2或其表观遗传标记——组蛋白H3赖氨酸36三甲基化（H3K36me3）的丧失会导致等位着丝粒染色体、二等着丝粒染色体和无着丝粒染色体的形成。这些缺陷发生在DNA复制过程中，可能是由RAD52引起的错误同源重组所致。这些数据提供了等位着丝粒染色体生成的机制，并证明SETD2和H3K36me3对于防止这种常见的突变性染色质结构的形成至关重要，该结构已被证明在癌症中引起一系列基因组不稳定性的级联反应。

女性最常见的癌症类型是乳腺癌，仅次于肺癌。本文总结了基因组学和表观遗传学的变化以及逐步增加的生物活动。肿瘤通过涉及单独异常基因的一系列阶段来发展。尽管许多疾病会导致DNA突变，但大多数治疗方法旨在缓解症状而不是改变DNA。聚类短回文重复序列（CRISPR）或Cas9是发现和确认肿瘤发生性基因靶标的主要方法。开发了一种具有表达编程模型的Kohonen神经网络用于基因选择。遗传选择中的主要问题是减少选择的特征数量同时保持准确性。这一目的是系统地实现的。最终，该方法优于现有的量子松鼠启发式算法和循环神经网络对阻性查询算法在基因选择方面的表现。 KNNet-EPM模型采用了一种表达编程方法来识别乳腺癌基因生物标志物。该方法的RAE为42%，敏感性为93%，f1得分为88%，准确率为98%，kappa得分为83%，特异性为92%，MAE为30%。© 2023. 作者，专属许可给 Springer-Verlag GmbH Germany，属于 Springer Nature 的一部分。

组蛋白修饰对调控染色质结构和基因表达至关重要。组蛋白修饰的失调很可能导致疾病状态和癌症。染色质结合蛋白BRWD3（含有Bromo结构域和WD重复蛋白3）的耗竭是已知的Cul4-DDB1 E3泛素连接酶复合物底物特异性因子，会导致H3K4me1（H3赖氨酸4位单甲基化）水平升高。然而，至今尚未明确BRWD3与H3K4甲基化之间的基本机制。在这里，我们显示耗竭BRWD3不仅会导致H3K4me1水平增加，而且会导致H3K4me3（H3赖氨酸4位三甲基化）水平降低，说明BRWD3广泛影响H3K4甲基化。通过免疫沉淀结合定量质谱法，我们确定了BRWD3与H3K4特异性赖氨酸去甲基化酶5（KDM5/Lid）之间的相互作用，这是一种从H3K4上去除三甲基和二甲基标记的酶。此外，ChIP-seq（染色体免疫沉淀测序）数据分析显示，BRWD3和KDM5在基因组中有显著的共定位，并且H3K4me3在BRWD3结合位点富集。我们显示BRWD3促进K48链聚合泛素化和KDM5的降解，而KDM5的降解依赖于BRWD3和Cul4。重要的是，耗竭KDM5完全恢复BRWD3耗竭引起的H3K4me3水平的改变，并在某种程度上恢复H3K4me1水平。综上所述，我们的结果表明BRWD3通过调节KDM5活性来平衡H3K4甲基化水平。

为了做出适当的反应，T细胞在瞬时与抗原呈递细胞的相互作用期间整合复杂的受体刺激序列。尽管已经有人假设这些相互作用的动力学影响T细胞激活的结果，但方法上的限制阻碍了其正式证明。在这里，我们设计了一种光诱导T细胞结合器（LiTE）系统，这是一种目标T细胞受体（TCR）的重组光遗传学工具。 LiTE系统是一种可逆的分子开关，显示了极高的反应性。作为概念证明，我们解析了特定的TCR刺激时间模式如何塑造T细胞激活。我们建立了CD4+ T细胞对间歇性TCR刺激的响应比它们的CD8+ T细胞的同行更有效，并提供证据表明不同的TCR刺激序列编码不同的细胞因子程序。最后，我们展示了LiTE系统可被利用以创建受光激活的双特异性T细胞结合剂并操纵肿瘤细胞的杀伤。总的来说，LiTE系统提供了了解T细胞如何整合TCR刺激并使用高度时空控制诱导T细胞细胞毒性的机会。

虽然肿瘤内在的脂肪酸β-氧化（FAO）与肿瘤发生和进展的多个方面相关，但此代谢途径对癌细胞对免疫疗法的敏感性的影响尚不清楚。在这里，我们报告了杀伤性T细胞的细胞毒作用诱导FAO的激活，并增强癌细胞中FAO的速率限制酶肌醇棕榈酰基转移酶1A（CPT1A）的表达。抑制CPT1A的活性或表达使癌细胞对细胞毒性T淋巴细胞的破坏更加敏感。我们的机制研究揭示了在免疫细胞溶解应激下FAO缺陷消除了癌细胞的促生存信号。此外，我们识别出T细胞源性的IFN-γ是CPT1A和FAO的主要诱导因子，这在AMPK依赖的方式中发生，表明免疫效应细胞与肿瘤靶标之间存在动态相互作用。尽管在没有CPT1A的情况下癌细胞生长主要受影响，但FAO抑制后的已建立的肿瘤对包括嵌合抗原受体改造的人类T细胞在内的细胞免疫疗法的反应性显著增强。总之，这些发现揭示了一种癌症抵抗和免疫调节的模式，这可以促进免疫逃逸和限制免疫疗法的益处。

尼酸腺嘌呤二核苷酸磷酸酯酶4（NOX4）是一个调节活性氧（ROS）产生的酶，在软骨肉瘤的发展中的功能还不清楚。本研究通过免疫化学检测研究了软骨肉瘤中NOX4的表达，并使用NOX4 siRNA或NOX4抑制剂GKT137831分析了NOX4在人软骨肉瘤细胞株SW1353中的活力和凋亡的作用。与癌旁组织样本相比，肿瘤中NOX4水平显著升高。NOX4的水平与患者的组织学分级和肌肉骨骼肿瘤学会分期呈正相关。SW1353中NOX4水平显著增加，与软骨细胞CHON-001相比。NOX4的沉默或GKT137831的抑制均降低了ROS的产生，并诱导了SW1353中的生长抑制和凋亡，伴随着caspase（caspase-3，caspase-8和caspase-9）的活化，Bax，细胞色素C（cyt-c），剪切的PARP的上调，以及Bcl-2的下调。此外，NOX4 siRNA和GKT137831也减少了SW1353中p-Akt，p-ERK和p-p65的表达。在体内研究中，转染NOX4 shRNA的SW1353与注射到裸鼠中的SW1353相比，显示出受损的生长能力。同时，GKT137831诱导了SW1353异种移植动物的生长抑制和凋亡，以及Bax，细胞色素C，剪切的PARP的表达增加，以及Bcl-2，p-Akt，p-ERK和p-p65的表达降低。NOX4在软骨肉瘤发展中起着积极的作用，可能成为临床上治疗软骨肉瘤的有前景的靶点。

在临床中，放射治疗（RT）与免疫检查点阻滞（ICB）或DNA损伤应答途径（DDRi）抑制剂联合应用时，剂量优化以最大化疗效、最小化毒性可能成为一个潜在问题。预临床模型和数学建模可以帮助确定理想的剂量方案，以观察三重治疗的益处。本研究的目的是描述一个数学模型，以捕捉RT与DNA损伤应答途径抑制剂或免疫检查点蛋白-程序性死亡配体1（PD-L1）阻断联合应用的影响。该模型描述了RT介导的抗原呈递细胞的激活如何诱导能够靶向肿瘤细胞的溶解性T细胞的增加，以及联合用药如何通过抑制T细胞耗竭速率来增强免疫反应。该模型使用预临床数据进行拟合，在这些数据中，MC38肿瘤通过RT单独治疗或与抗-PD-L1联合治疗，以及olaparib或ataxia telangiectasia mutated（ATM）抑制剂-AZD0156进行治疗。该模型成功地描述了观察到的数据，并通过视觉预测检查来确认每种治疗方式的内部模型验证的成功性。结果表明，与给定剂量和方案下的DDRi任何额外益处相比，抗-PD-L1在联合RT治疗中的效果在体内达到最大。模型拟合结果表明，相比olaparib，AZD0156是一种更有效的DDRi。替代剂量的模拟结果表明，将抗-PD-L1的功效降低68%可能为ICB与ATM抑制剂联合应用提供证据，并增加三重治疗的相对疗效。© 2023 The Authors. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology published by Wiley Periodicals LLC on behalf of American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics.