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肿瘤
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023
AntonioVallano,Carid...
The challenges of access to innovative medicines with limited evidence in the European Union.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
欧洲药品管理局（EMA）通过加速程序和在授权要求方面的灵活性，促进了对创新药物的获取，适用于罕见病和肿瘤等存在医学需求的疾病。然而，由于有条件授权和在异常情况下获得授权的药物数量的增加，导致了对药物疗效和安全性的临床不确定性相对于使用标准授权时更高。这种不确定性对临床实践和定价与报销谈判产生了重要影响，特别是因为高价格是基于高价值的假设，并得到监管优先权的支持。临床开发的负担通常会转嫁到公共医疗保健体系上，导致支出预算和机会成本的增加。有效管理不确定性，通过适当的测试和评估，并在价格中公平反映成本和风险，至关重要。然而，重要的是不能牺牲基于证据的医疗保健的基本要素，只为了获得对新治疗方法的接触。在平衡对新治疗方法的敏感和理性访问、确保它们对医疗保健系统的安全、疗效和经济可行性方面需要深思熟虑的决策。最终，负责任的及时获取创新药物的方法需要平衡患者需求与医疗保健系统关切。该方法强调了基于证据的决策和公平定价与报销的重要性。版权所有©2023 Vallano, Pontes和Agustí。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 08
JiadongZhang,Zhiming...
A robust and efficient AI assistant for breast tumor segmentation from DCE-MRI via a spatial-temporal framework.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）具有高敏感性，可用于乳腺肿瘤的筛查、随访和诊断。从DCE-MRI中准确地分割肿瘤可以提供关键的肿瘤位置和形状信息，这对下游的临床决策有重要影响。在本文中，我们旨在开发一种人工智能（AI）助手，通过捕捉多相DCE-MRI中的动态变化，用空间-时间框架自动分割乳腺肿瘤。我们的AI助手的主要优势包括（1）鲁棒性，即我们的模型能处理具有不同相数和成像间隔的MR数据，在来自七个医疗中心的大规模数据集上得到验证，以及（2）高效性，即我们的AI助手能够将手动标注所需的时间缩短了20倍，同时保持与医生相当的准确性。更重要的是，作为构建AI辅助乳腺癌诊断系统的基本步骤，我们的AI助手将促进AI在乳腺癌相关的临床诊断实践中的应用。© 2023作者。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep
CharudattSamant,Rame...
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最难治疗的癌症之一。吉西他滨仍然是PDAC的标准治疗，但生存好处有限且已经报道了抗药性。本研究探索了在PDAC细胞中抑制p21活化激酶4（PAK4）的潜力，PAK4是KRAS致癌通路的下游蛋白质，在与吉西他滨联合应用时的潜力。KPT-9274抑制PAK4导致PDAC细胞中吉西他滨活性显著增强，伴有细胞凋亡、DNA损伤和细胞周期阻滞的增加。在分子水平上，PAK4的抑制剂量依赖性地抑制吉西他滨诱导的β-连环素、c-JUN和核糖核酸还原酶亚单位2（RRM2）水平。PAK4的抑制进一步抑制了磷酸化ERK（p-ERK）水平；吉西他滨诱导的磷酸化AKT（p-AKT），磷酸化和总c-Myc水平。这些结果暗示了β-连环素、p-ERK和p-AKT在通过抑制PAK4增强吉西他滨活性中的作用可能与Wnt/β-连环素、MAPK和PI3K通路的关键效应蛋白有关。我们的数据揭示了PAK4抑制剂与吉西他滨联合治疗PDAC的可能分子机制，这可以通过PAK4的沉默进一步得到确证。我们的发现为在临床前和临床层面上利用吉西他滨和PAK4抑制剂的联合治疗PDAC提供了有力的理论基础。©2023作者。
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CHINESE MEDICAL JOURNAL
2023 Sep 15
ZhongyueLiu,XiaoleiR...
Prognostic and clinical value of circPRKCI expression in diverse human cancers.
CHINESE MEDICAL JOURNAL
在各种人类癌症中高度表达的环状RNA蛋白激酶C-ι（circPRKCI）据报道在癌症的发展和进展中起重要作用。因此，我们的目的是揭示circPRKCI在不同人类癌症中的表达的预后和临床价值。我们从Pubmed，Web of Science和Cochrane图书馆数据库开始搜寻，截至2021年5月16日。通过合并风险比（HR）和相应的95%置信区间（CI）评估circPRKCI表达与癌症患者生存，包括总生存期（OS）和无病生存期（DFS）之间的关系。使用相应的95% CI评估circPRKCI表达与临床结果之间的相关性。数据通过STATA软件（版本12.0）或Review Manager（RevMan 5.3）进行分析。总共纳入了1109名患者的15项研究进行了我们的荟萃分析。结果显示，与各种人类癌症低circPRKCI表达相比，高circPRKCI表达与较差的OS显着相关（HR = 1.96，95% CI：1.61，2.39，P <0.001）。然而，高circPRKCI表达与DFS无关（HR = 1.34，95% CI：0.93，1.95，P = 0.121）。此外，高circPRKCI表达的患者更容易出现较大的肿瘤大小，进展期临床分期和淋巴结转移，但与年龄，性别和远处转移无显著相关。高circPRKCI表达与较差的OS和不利的临床特征相关，提示circPRKCI在不同人类癌症中具有新的预后和预测作用。Copyright © 2023 The Chinese Medical Association，由Wolters Kluwer，Inc.根据CC-BY-NC-ND许可证制作。
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CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS
2023 Sep 15
CamillaMorresi,Aless...
Modulation of paraoxonase-2 in human dermal fibroblasts by UVA-induced oxidative stress: A new potential marker of skin photodamage.
CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS
对于在许多细胞类型和组织中广泛表达的细胞内蛋白Paraoxonase-2 (PON2)，已知其水平受到氧化应激和由遗传和环境因素引起的细胞凋亡的调节。然而，迄今为止尚未探索的一个环境因素是紫外线A（UVA）辐射对人体皮肤成纤维细胞（HuDe）中PON2调节的影响，而UVA是阳光中的氧化成分。已知过量的UVA辐射通过经由氧化应激介导的活性氧（ROS）调节细胞内信号通路，进而对皮肤造成直接和间接的损伤，这些ROS调节了参与不同过程（例如皮肤光老化和癌症）的下游基因的表达。因此，本研究的目的是研究HuDe在接受UVA辐射（270 kJ/m2）后PON2在蛋白质表达和酶活性方面的调节。我们的结果显示，在UVA暴露后，PON2的表达上调，并且其水平和活性在后暴露阶段以时间依赖的方式下降（2-24小时）。PON2水平的趋势与UVA诱导的ROS的时间课程研究相一致。为了证实这一点，我们还在使用SPF30防晒霜作为屏障剂的情况下进行了实验，以逆转PON2在UVA暴露后0小时和2小时时的调节，并且还检查了其他光氧化应激标记物（NF-KB、γH2AX、高级糖基化终产物）。总体而言，我们的结果表明，PON2的上调可能与细胞内ROS增加有关，可能在减轻UVA介导损伤和预防UV暴露后果方面起到重要作用，因此在皮肤成纤维细胞中可能是UVA诱导损伤的早期反应的新标记物。版权所有©2023 Elsevier B.V.发表。
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Frontiers in Genetics
2023
MladenMarinkovic,Suz...
Exploring novel genetic and hematological predictors of response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer.
Frontiers in Genetics
简介：局部晚期直肠癌（LARC）的标准治疗是新辅助化疗联合放疗（nCRT）。为了选择最适合nCRT治疗的患者，需要预测性生物标志物。本研究的目的是评估临床、病理、放射学、与炎症相关的遗传学和血液学参数在预测nCRT后反应的作用。材料和方法：通过对已发表的转录组数据集进行体外分析，确定候选基因，然后使用定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）测量其在术前的福尔马林固定石蜡嵌入（FFPE）样本中的表达水平。本研究于2020年6月至2022年1月间，对75例LARC患者进行了前瞻性纳入。在nCRT后的第8周，通过盆腔MRI和刚性直肠镜检查评估患者的肿瘤反应情况。对于出现临床完全缓解（cCR）且初始位置较远的肿瘤的患者，不建议立即进行手术治疗（“观察等待”方法）。手术后，使用Mandard的组织病理学肿瘤回归分级（TRG）对术后标本进行反应评估。临床完全缓解的患者和TRG 1和TRG 2术后类别的患者被定义为响应者（R），TRG 3-5的患者被定义为非响应者（NR）。结果：响应者组包括35例患者（46.6%），非响应者组占53.4%的患者。对已发表的转录组数据进行分析，确定了能够预测治疗反应的基因，并通过qRT-PCR在我们的队列中评估了其重要性。当比较手术患者（TRG1 vs. TRG4）的亚组时，IDO1的表达明显失调（p < 0.05）。在R和NR之间的血液学参数比较中，中性粒细胞-单核细胞比（NMR）、初始嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞计数的反应差异显著（p < 0.01）。根据MRI结果，非响应者更常见于外肌血管侵犯（p < 0.05）。结论：基于逻辑回归模型，与nCRT的良好反应相关的因素包括肿瘤形态学和血液学参数，这些参数可以从初始实验室结果（NMR、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞计数）中轻松获得并进行常规分析，具有微创性。使用各种指标，初始嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞计数的综合分数表现出最佳的预测性能。版权所有©2023 Marinkovic、Stojanovic-Rundic、Stanojevic、Ostojic、Gavrilovic、Jankovic、Maksimovic、Stroggilos、Zoidakis、Castellví-Bel、Fijneman和Cavic。
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Frontiers in Genetics
2023
QiLi,ChanZhang,Yujin...
IL1RL1 polymorphisms rs12479210 and rs1420101 are associated with increased lung cancer risk in the Chinese Han population.
Frontiers in Genetics
背景：肺癌是最常见的人类恶性疾病之一。本研究旨在探讨IL1RL1基因多态性与中国汉族人群肺癌风险之间的关联。方法：我们使用Agena MassARRAY系统在507例肺癌患者和507名健康对照中选择和基因分型了IL1RL1基因的六个SNP。采用 logistic 回归分析评估IL1RL1变异体与肺癌风险之间的关联，计算奥斯比比值（OR）和95％置信区间（CI）。多因素尺度缩减（MDR）分析用于分析SNP-SNP交互作用对肺癌风险的影响。结果：总体分析结果表明，rs12479210（T vs. C：OR = 1.42，FDR-p = 0.002；TC vs. CC：OR = 1.70，FDR-p < 0.0001；TT vs. CC：OR = 1.77，FDR-p = 0.032；TT-TC vs. CC：OR = 1.71， FDR-p = 0.001；加法模型：OR = 1.44，FDR-p = 0.001）和rs1420101（T vs. C：OR = 1.31，FDR-p = 0.036； TT-TC vs. CC：OR = 1.42，FDR-p = 0.031；加法模型：OR = 1.30，FDR-p = 0.030）与中国汉族人群中肺癌风险增加相关。分层分析还发现这两个SNP与肺癌风险之间的关联。然而，在IL1RL1的另外四个SNP（rs3771180，rs3771175，rs10208293和rs10197862）与肺癌风险之间没有观察到显著关联。此外，MDR分析显示rs12479210是最佳的单个模型，具有最高的测试准确性（0.566）和完美的CVC（10/10），可用于预测肺癌风险。IL1RL1基因在肺癌组织中的表达水平低于正常组织，并且在肺癌组织中，rs12479210和rs1420101的基因型在IL1RL1的表达水平上存在显著差异（p < 0.05）。结论：我们的研究结果表明IL1RL1基因变异体（rs12479210和rs1420101）与中国汉族人群中肺癌风险的增加相关。这些风险变异体可能成为预防和治疗肺癌的生物标志物。版权所有©2023年李氏、张氏、程氏、杨氏、陈氏、何氏和陈氏。
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Frontiers in Genetics
2023
LuzMaríaGonzález-Cas...
Dysregulation of core neurodevelopmental pathways-a common feature of cancers with perineural invasion.
Frontiers in Genetics
背景：在体内包括胰腺、头颈、胃、前列腺、乳腺和结直肠癌在内的多种实体肿瘤中，肿瘤和神经的高密度以及通过神经传播（神经周界侵犯-PNI）的情况已得到广泛报道。肿瘤神经切除术可改善疾病预后，说明阻断神经-肿瘤交流可能是一种新的治疗策略。然而，目前仍对其分子机制了解甚少。因此，本研究旨在确定神经-肿瘤相互作用的分子途径，并确定与PNI相关癌症之间的共同分子特征。
结果：通过分析头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、胰腺癌和胃癌（STAD）的基因表达综合数据库，筛选出差异表达基因（DEGs）。结果显示，细胞外基质成分高度失调。为了丰富与PNI相关的途径，分析了之前与STAD以及2个HNSCC研究中与PNI状态相关联的基因。结果发现，神经发育相关基因富集在PNI中。在未按PNI分离肿瘤样本的数据集中，神经发育途径占差异表达基因的12%-16%。进一步的研究发现，轴突导向基因在所有研究的癌症中存在普遍失调。通过检查同源基因，发现在所有研究的所有癌症中，至少有一种家族成员受到几个轴突导向途径的影响。总共有17个不同的轴突导向基因家族受到干扰，包括ephrin-Eph、semaforin-neuropilin/plexin和slit-robo途径。通过使用The Cancer Genome Atlas验证了这些发现，并与其他高发PNI的癌症如结肠癌、胆管癌、前列腺癌和乳腺癌进行了交叉参考。生存分析表明，神经发育基因家族的表达水平影响疾病生存。
结论：这些数据突出了肿瘤作为神经趋向和神经可塑性信号源的重要性，这是癌症的一个共同特征。分析支持了神经发育程序失调是与PNI相关的共同特征的假设。此外，数据表明不同的癌症可能已演化出采用不同的遗传策略来干扰相同途径。总的来说，这些发现为癌症管理的新型治疗提供了潜在的可靶向药物，并提供了多癌种分子生物标志物。
版权所有 © 2023 González-Castrillón、Wurmser、Öhlund和Wilson。
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Frontiers in Genetics
2023
XiaolinLiu,KunmingWa...
Development of a novel, clinically relevant anoikis-related gene signature to forecast prognosis in patients with prostate cancer.
Frontiers in Genetics
引言："无附属生长条件死亡"（Anoikis）是一种特定形式的程序性细胞死亡，与前列腺癌（PC）转移有关。本研究旨在开发一种可靠的与无附属生长条件相关的基因签名，以准确预测PC的预后。方法：基于无附属生长条件相关基因和癌症基因组图谱（TCGA）数据，鉴定出与无附属生长条件相关的分子亚型，并对其在无病生存（DFS）、干性、临床特征和免疫浸润模式上的差异进行比较。利用两个亚型的差异表达分析和加权基因共表达网络分析（WGCNA）来鉴定临床相关的无附属生长条件相关差异表达基因（DEGs），然后选择这些DEGs来构建预后签名。使用验证数据集GSE116918和GSE46602验证了该签名的临床效用。建立了一个判断患者生存的评分图。最后，发现不同风险组之间有不同富集的主要基因集。结果：鉴定出两种与无附属生长条件相关的分子亚型，集群1的预后较差，干性较高，临床特征较为先进，并且免疫细胞浸润存在差异。接下来，鉴定出了13个与无附属生长条件相关的临床相关DEGs，其中五个（CKS2，CDC20，FMOD，CD38和MSMB）被选择用于构建预后签名。该基因签名具有较高的预后价值。结合格利森分级、T分期和风险得分的评分图可以准确预测患者生存。此外，与DNA修复密切相关的基因集在不同风险组之间有差异表达。结论：一种新型、临床相关的五个与无附属生长条件相关的基因签名是PC的强有力的预后生物标志物。版权所有 © 2023 刘和王。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 18
ZizhenZhao,JingyuYan...
Acyclic cucurbit[n]uril-based nanosponges significantly enhance the photodynamic therapeutic efficacy of temoporfin in vitro and in vivo.
Cellular & Molecular Immunology
基于超分子囊泡模板交联制备了无环状瓜烷[模]尿藤基纳米海绵。该纳米海绵能够封装临床上批准使用的光动力治疗 (PDT) 药物 temoporfin。当充满纳米海绵时，temoporfin 的 PDT 生物活性在 HeLa 癌细胞中增强了7.5倍，在 B16-F10 癌细胞中增强了20.8倍。通过共聚焦激光扫描显微镜和流式细胞仪确认，导致 PDT 效果显著改善的原因是增强了细胞摄取能力。动物实验显示，纳米海绵可大大增加 temoporfin 对肿瘤的抑制效果。体外和体内实验证明，纳米海绵无毒且生物相容性良好。
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