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肿瘤
Immunity & Ageing
2023 Sep 16
RuiHan,ChangquanLing...
Enhancing HCC Treatment: innovatively combining HDAC2 inhibitor with PD-1/PD-L1 inhibition.
Immunity & Ageing
肝细胞癌（HCC）是一种患病率和死亡率较高的恶性肿瘤，但迄今为止缺乏有效治疗方法。尽管近年来免疫检查点抑制剂的出现为HCC的治疗带来了希望，但仍有相当数量的患者无法获得持久和理想的临床效益。因此，改进免疫检查点抑制剂的组合以增强治疗效果已成为全球研究的热点。几种组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）抑制剂在许多实体瘤中已显示出优势，但在HCC中尚未被应用。此外，最新的证据表明，HDAC2抑制剂可以调控PD-L1的乙酰化，从而阻断PD-L1的核转位，进而增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，提高抗癌免疫力。此外，我们团队最近发现了一种新型HDAC2抑制剂（HDAC2i），瓦利酸（VA），作为单药疗法在HCC治疗中具有巨大潜力。因此，将HDAC2抑制剂与免疫检查点抑制剂结合的新型组合策略已经出现，并具有重要的发展价值。本文旨在激发对理想HDAC2抑制剂应用于HCC免疫治疗中具有实体抗肿瘤效应的探索的热情。 © 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.
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Immunity & Ageing
2023 Sep 16
KhoaATran,Venkateswa...
Performance of tumour microenvironment deconvolution methods in breast cancer using single-cell simulated bulk mixtures.
Immunity & Ageing
肿瘤微环境（TME）中的细胞可以影响肿瘤发展并影响治疗反应。已经开发了计算方法来从大规模RNA测序（bulk RNA-seq）数据中解析TME。利用来自乳腺肿瘤的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，我们模拟了数千种代表肿瘤纯度和细胞谱系的混合样本，比较了九种TME解析方法（BayesPrism、Scaden、CIBERSORTx、MuSiC、DWLS、hspe、CPM、Bisque和EPIC）的性能。在纯度较高的混合样本中，一些方法具有更强的解析能力。大多数方法在肿瘤纯度增加时倾向于误判正常上皮细胞为癌上皮细胞，这一发现在两个独立数据集中得到了验证。乳腺癌分子亚型会影响这种错误判断。BayesPrism和DWLS具有最低的假阳性和假阴性综合数量，并且在解析粒状免疫谱系时表现最佳。我们的研究结果突出了对更稀有细胞类型的更多单细胞表征的需求，并提出在解析TME时应考虑肿瘤细胞组成。 © 2023. Springer Nature 有限公司。
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Protein & Cell
2023 Sep 16
YabingHu,YongchuHuan...
ARF6 promotes hepatocellular carcinoma proliferation through activating STAT3 signaling.
Protein & Cell
肝细胞癌（HCC）是全球癌症中具有高死亡率的一种癌症。然而，HCC增殖的具体机制仍然不明确。在本研究中，我们发现高表达的ARF6与临床预后差相关，可以促进HCC的增殖。我们采用免疫组织化学和蛋白质印迹法检测HCC组织中ARF6的表达水平。我们分析了ARF6在原发性HCC患者中的临床意义。我们使用体外的CCK8试验、集落形成试验和体内的裸鼠异种移植模型评估了ARF6对肿瘤增殖的影响。我们进行了免疫荧光染色以研究ARF6的定位。我们使用蛋白质印迹法检测细胞周期相关蛋白。此外，我们使用蛋白质印迹法、免疫组织化学和异种移植试验检测了HCC中ARF6和STAT3信号通路之间的相关性。与相邻的正常肝组织相比，HCC组织中的ARF6表达上调。ARF6的增加表达与肿瘤分化不良、未完整包膜、肿瘤TNM分期进展和预后较差相关。ARF6明显促进HCC细胞的增殖、集落形成和细胞周期进程。体内裸鼠异种移植模型显示ARF6增强了肿瘤生长。此外，ARF6激活了STAT3信号通路，HCC组织中的ARF6表达与磷酸化STAT3水平呈正相关。此外，在干预STAT3后，ARF6对肿瘤促进作用减弱，这表明ARF6通过STAT3信号通路在HCC中起作用。我们的结果表明，ARF6通过激活STAT3信号通路促进HCC增殖，提示ARF6可能作为HCC患者的潜在预后和治疗靶点。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.
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PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 16
FatmaFouadHagar,Sama...
Chalcone/1,3,4-Oxadiazole/Benzimidazole hybrids as novel anti-proliferative agents inducing apoptosis and inhibiting EGFR & BRAFV600E.
PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
21世纪最严峻的全球挑战之一是癌症。治疗癌症是一个持续激励研究者创新设计和开发新治疗方法，助力对抗该疾病的目标。我们的目标是基于生物活性杂环结构“苯并咪唑-噁二唑-查尔酮杂交物”开发具有抑制EGFR和诱导凋亡的潜力的新型抗凋亡杂交物。我们预期这些支架通过抑制BRAF、EGFR和Bcl-2并通过激活半胱天冬酶诱导凋亡来显示抗癌活性。新的杂交物7a-x进行了抗增殖、EGFR和BRAFV600E抑制及诱导凋亡活性的评估。对EGFR和BRAFV600E进行了对接研究和动态模拟研究。所有的杂交物在四种测试细胞系上表现出显著的细胞生长抑制活性，IC50范围从0.95μM到12.50μM不等，与多柔比星相当。化合物7k-m表现出最强的EGFR抑制活性，而化合物7e、7g、7k和7l对BRAFV600E具有良好的抑制活性。此外，化合物7k、7l和7m增加了半胱天冬酶3、8、9、细胞色素C和Bax的水平，降低了Bcl-2蛋白的水平。化合物7k-m获得了最佳的结合得分，并显示出几乎相同的结合模式，与EGFR和BRAF活性位点的共结晶埃洛替尼相当。进一步优化后，化合物7k-m可以作为潜在的抗增殖凋亡剂使用。© 2023. Springer Nature Switzerland AG.
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GENES & DEVELOPMENT
2023 Sep 16
XuLi,YelingTang,Peng...
Luteolin inhibits A549 cells proliferation and migration by down-regulating androgen receptors.
GENES & DEVELOPMENT
益肺清化颗粒（YQG）是一种具有抑制肺癌细胞增殖作用的传统中药。黄酮素（luteolin）是YQG的一种活性成分。黄酮素是从天然草药中提取的一种常见黄酮类化合物，能够促进癌细胞凋亡已有报道。然而，黄酮素对人类肺癌的作用机制和效应尚需验证。本研究采用分子对接、网络药理学方法和定量构效关系（QSAR）模型，鉴定YQG的活性成分及其可能的作用机制。采用Western blot分析测量A549细胞中雄激素受体（AR）的表达。通过细胞迁移试验检测了转染AR质粒和AR突变质粒的A549细胞增殖情况。TCMSP搜索结果显示，YQG中有182种活性化合物，对应232个靶基因。在TCMSP和GeneCards的两个数据集中有61个重叠基因。通过对这些重叠基因进行生物信息学标记，共获得1,951个GO功能标签和133个KEGG通路。通过分子对接技术和QSAR模型验证，多靶标活性成分黄酮素在体外验证中被筛选出作为YQG的一个活性成分。雄激素受体（AR）是黄酮素的最高对接得分的中心蛋白质。Western blot显示，黄酮素能够抑制肺癌细胞系A549中的AR蛋白表达。在AR蛋白877号位点失活后，黄酮素抑制肺癌细胞增殖的能力减弱。黄酮素显著抑制A549异种移植瘤的生长，第25天和第28天抑制AR的表达。本研究探讨了黄酮素作为YQG的一种活性成分，可能通过降低AR的表达和AR结合位点的磷酸化调节，抑制A549细胞的增殖和迁移。© 2023, BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.
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GENES & DEVELOPMENT
2023 Sep 16
KangjieShen,Qiangche...
Prediction of survival and immunotherapy response by the combined classifier of G protein-coupled receptors and tumor microenvironment in melanoma.
GENES & DEVELOPMENT
黑色素瘤是皮肤肿瘤中最致命的一种，G蛋白偶联受体（GPCRs）在其癌变过程中起着至关重要的作用。此外，肿瘤微环境（TME）会影响整体生存率（OS）和免疫治疗的效果。基于GPCRs和TME的多组学视角的结合，可以帮助预测黑色素瘤患者的生存以及对免疫治疗的反应。我们从公共数据库下载了Bulk-seq、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、基因突变、免疫治疗反应和临床病理特征数据，并利用多种机器学习算法筛选了预后相关的GPCRs和免疫细胞。我们使用实时定量聚合酶链反应（qPCR）检测了A375和HaCaT细胞株中GPCRs的表达水平。然后我们构建并验证了GPCR-TME分类器，使用不同的队列和多组学进行验证。利用基因集富集分析（GSEA）、加权基因共表达网络分析（WGCNA）和肿瘤免疫表型跟踪（TIP）来识别GPCR-TME亚组中的关键生物通路。接下来，我们比较了这些亚组之间的肿瘤突变负荷（TMB）、重要突变基因、抗原呈递基因和免疫检查点。最后，我们调查了GPCR-TME亚组之间的免疫治疗反应率的差异。
我们筛选了12种GPCRs和5种免疫细胞类型来建立GPCR-TME分类器。两种细胞株中的12种GPCRs的表达水平无显著差异。GPCR高分组或TME低分组的患者具有较差的OS，因此GPCR低/TME高亚组具有最有利的OS。单细胞RNA测序结果表明，免疫细胞的GPCR得分高于肿瘤细胞和基质细胞。GPCR-TME分类器作为黑色素瘤的独立预后因素。GSEA、WGCNA和TIP分析表明，GPCR低/TME高亚组与抗肿瘤免疫细胞的活化和招募以及免疫应答的正调节相关。从基因组角度看，GPCR低/TME高亚组具有更高的TMB和不同的突变基因。最后，在GPCR低/TME高亚组中观察到更高表达的抗原呈递基因和免疫检查点，而黑色素瘤免疫治疗队列得到证实，在GPCR低/TME高亚组中反应率最高。
我们基于多组学分析开发了一种GPCR-TME分类器，可以高效预测黑色素瘤患者的OS和免疫治疗反应。© 2023. BioMed Central有限公司，Springer Nature的一部分。
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GENES & DEVELOPMENT
2023 Sep 16
BinshengHe,HongmeiSu...
A cross-cohort computational framework to trace tumor tissue-of-origin based on RNA sequencing.
GENES & DEVELOPMENT
原发部位不明的癌症（CUP）是一种转移性癌症，其原发组织（TOO）无法通过传统方法确定。CUP患者通常预后不良，但针对原发癌组织的治疗可以显著改善患者预后。因此，开发精确的计算方法推断癌症原发组织是至关重要的。虽然qPCR或基于微阵列的方法在推断大多数癌症类型的原发组织中是有效的，但整体预测准确性仍有待提高。在本研究中，我们提出了一个基于RNA测序（RNA-seq）的跨队列计算框架，以追踪32种癌症类型的原发组织。具体而言，我们使用逻辑回归模型为每种癌症类型选择了80个基因，创建了一个包含1356个基因的组合基因集合，该集合基于来自癌症基因组图谱（TCGA）的9911个组织样本的转录组数据，涵盖了32种已知原发组织的癌症类型。选择的基因在组织特异性和组织通用功能上丰富。我们的框架在所有癌症类型中的交叉验证准确性达到97.50%。此外，我们在TCGA转移性数据集和国际癌症基因组联盟（ICGC）数据集上测试了我们模型的性能，分别达到91.09%和82.67%的准确性，尽管实验程序和流程存在差异。总之，我们开发了一种准确且稳健的计算框架用于识别原发组织，具有临床应用的前景。我们的代码可在http://github.com/wangbo00129/classifybysklearn 上获取。© 2023. Springer Nature Limited.
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Sep 17
QingdengFan,WeiXiong...
An and Logic Gate for Magnetic Resonance Imaging-Guided Ferroptosis Therapy of Tumors.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
为了通过增强肿瘤微环境(TME)的敏感性，改善超小型磁性氧化铁纳米颗粒(IO, < 5 nm) 在磁共振成像(MRI)效率和铁死亡疗法疗效方面的应用，受分子逻辑门的启示，我们设计并构建了一个具有AND逻辑门功能的自组装IO。通常情况下，我们将半胱氨酸(CA) 接枝到聚(2-甲基硫乙醇甲基丙烯酸酯)(PMEMA) 端上，生成PMEMA-CA。然后将PMEMA-CA嫁接到带有替构焦甘革碱(BQR) 的IO表面，形成IO-BQR@PMEMA。由于PMEMA的疏水性，自组装IO-BQR@PMEMA (SA-IO-BQR@PMEMA) 得以形成。PMEMA-CA的碳硫单键可以被肿瘤微环境中的活性氧(ROS) 氧化为硫氧双键，从而从疏水性转变为亲水性。PMEMA-CA的二硫键可以被肿瘤微环境中的谷胱甘肽(GSH) 断裂，导致PMEMA从IO表面脱落。在肿瘤微环境中，通过ROS和GSH的双重作用（即AND逻辑门），SA-IO-BQR@PMEMA可以解离释放出IO，Fe2+/3+和BQR。体内外实验结果证明了AND逻辑门的功能和机制、高T1 MRI性能、卓越的肿瘤铁死亡疗法疗效以及SA-IO-BQR@PMEMA的出色生物安全性。本文受版权保护，版权所有。
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Oncogenesis
2023 Sep 16
MaaMamun,YingLiu,Yin...
Discovery of neddylation E2s inhibitors with therapeutic activity.
Oncogenesis
神经前体细胞发育下调8号基因（NEDD8）的单体或聚合物被编写到底物中称为泛素样蛋白化修饰。为了进行泛素样蛋白化修饰，需要三种酶：激活酶（E1）、结合酶（E2）和连接酶（E3）。然而，泛素连接酶酶E2M（UBE2M）和E2F（UBE2F）在其中扮演着核心角色，它们是E2酶家族的一部分。对这两种蛋白质的结构和机制的最新了解揭示了它们在细胞凋亡、细胞周期阻滞和基因组稳定性方面的生理效应。因此，开发针对UBE2M或UBE2F与E1或E3相互作用的新型抑制剂来治疗癌症非常具有吸引力。在这个评估中，我们总结了E2与E1和E3的现有理解，并总结了将泛素样蛋白化修饰酶E2作为药理学靶点用于开发新型抗癌疗法的前景。© 2023. Springer Nature America, Inc.
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Arthritis & Rheumatology
2023 Sep 16
BlancaHernández-Cruz...
Systematic Literature Review of Real-World Evidence on Baricitinib for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.
Arthritis & Rheumatology
巴利西替尼是一种口服小分子Janus 激酶（JAK）1和JAK2抑制剂，用于治疗活动中度至重度类风湿性关节炎（RA）。该系统回顾性研究描述了接受巴利西替尼治疗的RA患者的实际临床特征、处方模式、疗效、药物持续时间、患者报告的结果（PROs; 生理功能、疼痛、与健康相关的生活质量[HRQoL]）、患者整体评估（PGA）以及巴利西替尼的安全性。我们进行了一个PRISMA系统回顾性研究，以识别在 2016 年 1 月至 2022 年 9 月期间在MEDLINE®、EMBASE® 和基于循证医学的评论数据库中发表的相关文献。我们手动搜索了美国风湿病学院和欧洲风湿联盟的网站或在线数据存储库，以包括 2016 年 1 月至 2022 年 11 月举办的会议的相关摘要。通过搜索在线数据库，共确定了 11,472 份记录。研究中包含了 70 份研究，其中 40 份为摘要。大多数患者年龄较大（51-71岁），女性，患有RA平均持续时间为4-19年。在一个或多个生物制剂靶向综合病因用药失败后，巴利西替尼主要用于RA患者（剂量为4毫克，范围22-100%）。巴利西替尼在实际临床中的临床疗效报告不受先前生物制剂或靶向合成疾病修饰抗风湿药物（DMARD）用药和伴随使用常规合成DMARD的影响。在第12周，8.7-60%的患者达到临床疾病活动指数（CDAI）缓解，第24周，20.2-81.6%的患者达到CDAI低疾病活动指数（LDA）。Simple Disease Activity Index（SDAI）缓解患者的比例从第4周的12%至第24周的45.4%。药物持续时间高，与抗肿瘤坏死因子药物相当。没有发现新的安全信号。巴利西替尼在实际临床中证明了其有效性，观察到了与临床研究一致的安全性。与生物制剂相比，巴利西替尼的持续率更高，并且改善了PROs，尽管接受巴利西替尼治疗的患者具有不良预后特征。© 2023年。作者。
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