查看全部
查看全部
肿瘤
SLEEP MEDICINE REVIEWS
2023 Sep 07
JonFrias-Gomez,LaiaA...
Night shift work, sleep duration and endometrial cancer risk: A pooled analysis from the Epidemiology of Endometrial Cancer Consortium (E2C2).
SLEEP MEDICINE REVIEWS
子宫内膜癌发病的生物钟相关因素的数据稀缺。我们收集了11项参与流行病学子宫内膜癌联合研究（简称E2C2）的研究中，7,207例病例和22,027例对照个体关于夜班工作或每日睡眠时长的数据。主要分析针对绝经后妇女进行：6,335例子宫内膜癌病例和18,453例对照。使用个体数据，使用Logistic回归估计了各个研究特异性的比值比（OR）及其对应的95%置信区间（CI），并使用随机效应的荟萃分析进行了汇总分析。结果表明，子宫内膜癌与夜班工作之间呈非显著性负相关（OR=0.89, 95%CI=0.72-1.09; I2=0.0%, Pheterogeneity=0.676）。不同班次（固定或轮班）或夜班工作时长与子宫内膜癌的关系无差异。短睡眠时长（<7小时）或长睡眠时长（≥9小时）的分类与子宫内膜癌风险无关（ORshort=1.02,95%CI=0.95-1.10;I2=55.3%,Pheterogeneity=0.022;ORlong=0.93,95%CI=0.81-1.06;I2=11.5%,Pheterogeneity=0.339）. 睡眠时间每增加1小时与子宫内膜癌无关（OR=0.98,95%CI=0.95-1.01;I2=46.1%,Pheterogeneity=0.063）, 但在肥胖妇女中发现了逆相关（OR=0.93,95%CI=0.89-0.98每增加1小时;I2=12.7%,Pheterogeneity=0.329）。总体而言，这些汇总分析证实了绝经后妇女中夜班工作和睡眠时间对子宫内膜癌的风险影响不大。
Visits: 38
PHYTOMEDICINE
2023 Sep 09
ChiweiChen,ShengqiWa...
Icariin inhibits prostate cancer bone metastasis and destruction via suppressing TAM/CCL5-mediated osteoclastogenesis.
PHYTOMEDICINE
骨转移在转移性前列腺癌（PCa）患者中发生率约为70％，并且是导致PCa患者死亡的主要原因。新兴证据已经证明了淫羊藿苷在调节骨代谢和重构肿瘤微环境（TME）方面的潜在活性。然而，淫羊藿苷是否通过调节TME来抑制PCa骨转移和破坏以及其潜在机制仍不清楚。本研究调查了淫羊藿苷是否能通过调节骨TME以及潜在机制来抑制PCa骨转移和破坏。从小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMMs）或Raw264.7细胞诱导成破骨细胞。在体外培养肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的巨噬细胞的条件培养基（CM）或在体内与巨噬细胞共注射PCa细胞以模拟它们在TME中的共存。利用多种分子生物学实验和小鼠RM1-Luc PCa骨转移模型来探索淫羊藿苷对PCa转移和骨破坏的抑制活性和机制。淫羊藿苷处理显著抑制了PCa的生长、骨转移和破坏以及体内破骨细胞发生。此外，淫羊藿苷明显抑制了破骨细胞的分化，即使在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的CM存在下，对成骨细胞没有明显影响。此外，淫羊藿苷抑制了Raw264.7源性TAMs的M2表型极化，并通过抑制SPI1转录途径在转录水平上减弱了它们的CC基序趋化因子配体5（CCL5）的表达和分泌。此外，CCL5通过与其受体CCR5结合诱导了破骨细胞前体细胞的分化和趋化。临床病理分析进一步验证了PCa患者TME中TAM / CCL5 / CCR5轴与破骨细胞发生之间的正相关。更重要的是，淫羊藿苷通过抑制破骨细胞发生并下调TAM / CCL5途径，在体内显著抑制了PCa转移引起的骨破坏。综上所述，这些结果不仅将淫羊藿苷视为PCa骨转移和破坏的有前途的候选免疫调节剂，还为靶向TAM / CCL5介导的破骨细胞生成作为潜在的骨溶性骨转移治疗策略提供了新的思路。本研究有助于推进对骨TME与骨稳态之间相互作用的理解。版权所有©2023 Elsevier GmbH出版。
Visits: 39
PHYTOMEDICINE
2023 Sep 07
MengtingZhao,XiaJian...
The kava chalcone flavokawain B exerts inhibitory activity and synergizes with BCL-2 inhibition in malignant B-cell lymphoma.
PHYTOMEDICINE
B细胞淋巴瘤来源于B细胞的多样分化阶段，是最常见的非霍奇金淋巴瘤，治疗面临巨大挑战，并且临床疗效不尽人意。黄烷酮类化合物黄烷酮B (FKB)，是从咖啡椰子中提取的天然黄酮，具有潜在的抗癌活性。然而，有关FKB对血液恶性肿瘤，特别是淋巴瘤的影响的证据仍然很少。本研究旨在调查FKB对淋巴瘤的抗肿瘤效果及其潜在机制。通过细胞增殖实验、流式细胞术和Western blotting 方法，确定FKB对B细胞淋巴瘤细胞系的影响及其作用机制。建立异种移植小鼠模型评估FKB的抗淋巴瘤疗效。FKB剂量和时间依赖性地降低了一系列B细胞淋巴瘤细胞系的存活率。FKB显著诱导线粒体凋亡，表现为增加的A型粘附素阳性细胞比例、线粒体膜电位丧失和caspase-3 和PARP的裂解。此外，FKB 抑制了BCL-XL表达并与BCL-2抑制剂ABT-199 协同作用。从机制上讲，FKB的处理降低了Akt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、糖原合成酶激酶-3β (GSK3β)和核糖体蛋白S6(RPS6)的磷酸化。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、Akt或GSK3β的药物阻断增强了FKB的活性，表明PI3K/Akt级联在FKB介导的抑制作用中起到了作用。在小鼠异种移植模型中，FKB的腹腔注射明显减少了淋巴瘤的生长，伴随着肿瘤组织分裂和Ki-67阳性细胞的减少。我们的数据表明，FKB在B细胞淋巴瘤治疗中具有强大的治疗潜力。版权所有 © 2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。
Visits: 44
NEURO-ONCOLOGY
2023 Sep 16
TheodoreSJohnson,Tob...
Indoximod-based chemo-immunotherapy for pediatric brain tumors: a first-in-children phase 1 trial.
NEURO-ONCOLOGY
复发性脑肿瘤是儿童癌症死亡的主要原因。色氨酸2,3-双加氧酶（IDO）是一种可靶向调控的新陈代谢检查点，据临床前模型显示，该检查点可以通过化疗抑制抗肿瘤免疫反应。我们进行了一项1期临床试验（NCT02502708），评估了口服IDO通路抑制剂indoximod对复发性脑肿瘤或新诊断的弥漫性髓母质胶质瘤（DIPG）患儿的疗效。我们分别为indoximod与口服依托莫唑胺（200 mg/m2/日x5天，28天为一个周期）和姑息性立体定向放疗进行了剂量寻找试验。我们在基线和每月采集血样进行单细胞RNA测序，同时进行单细胞T细胞受体测序。共有81位患者接受了以indoximod为基础的联合疗法。中位随访时间为52个月（范围39-77个月）。我们尚未达到可耐受的最大剂量，药物剂量确定为儿童19.2 mg/kg/次，每日两次。所有复发患者的中位总生存期为13.3个月（n=68，范围0.2-62.7），DIPG患者的中位总生存期为14.4个月（n=13，范围4.7-29.7）。在n=26个显示出客观反应证据（部分或混合反应）的患者中，中位总生存期超过非反应患者的3倍（25.2个月，范围5.4-61.9，p=0.006）（n=37，中位总生存期为7.3个月，范围0.2-62.7）。有4位患者的无活动性疾病持续超过36个月。单细胞测序证实了新近出现的循环CD8 T细胞克隆型，表现出较晚期效应表型。indoximod耐受性良好，可与化疗和放疗安全联合使用。初步的有效性证据为儿童脑肿瘤的2/3期试验提供了支持。© 2023作者。奥克斯福大学出版社代表神经肿瘤学会发表。
Visits: 41
NEURO-ONCOLOGY
2023 Sep 16
CKrämer,MKilian,YCCh...
NLGN4X TCR transgenic T cells to treat gliomas.
NEURO-ONCOLOGY
X-连锁神经连粘蛋白4（NLGN4X）携带人类白细胞抗原（HLA）-A2限制性肿瘤相关抗原，在人类胶质瘤中过表达。发现该抗原能够诱导新诊断的胶质母细胞瘤患者接受多肽疫苗接种后产生特异性细胞毒性T细胞反应。通过对疫苗接种后的NLGN4X四聚体分选的T细胞进行基于液滴的单细胞T细胞受体（TCR）测序，发现了该TCR。将鉴定的TCR传递到Jurkat T细胞和人体原代T细胞（NLGN4X-TCR-T）。使用流式细胞术和细胞毒性试验对NLGN4X-TCR-T进行功能分析。在携带NLGN4X表达实验性胶质瘤的NOD scid gamma(NSG)主要组织相容性复合物（MHC）I/II敲除（NSG MHC I/II KO）小鼠中评估侧脑室内注射的NLGN4X-TCR-T的治疗效果。使用HLA-A * 02限制性疫苗诱导的结合于NLGN4X131-139的TCR用于治疗。通过多种细胞模型展示了该NLGN4X特异性TCR的反应性、细胞毒性和多功能性。与对照组相比，侧脑室内注射NLGN4X-TCR-T能够延长实验性胶质瘤携带NSG MHC I/II KO小鼠的生存时间，并呈现44.4%的客观反应率。NLGN4X-TCR-T在临床前胶质母细胞瘤模型中显示出疗效。从全球范围来看，我们首次提供了利用疫苗诱导的人类TCR进行脑胶质瘤患者常备治疗的治疗性证据。© The Author(s) 2023. Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology.
Visits: 40
NEURO-ONCOLOGY
2023 Sep 16
KrutikaDeshpande,Vah...
SRRM4-mediated REST to REST4 dysregulation promotes tumor growth and neural adaptation in breast cancer leading to brain metastasis.
NEURO-ONCOLOGY
由于对其驱动机制的理解有限，对于大脑转移瘤的有效控制仍然是一个迫切的临床需求。虽然已经描述了乳腺癌向大脑转移过程中神经适应特点的获取，但目前对调节这种神经适应性以及由此产生的大脑转移能力的机制仍知之甚少。在本研究中，我们阐明了神经专一剪接因子Ser/Arg重复基质蛋白4 (SRRM4) 在调节乳腺癌细胞的微环境适应和大脑转移定殖中的作用。我们利用纯神经元培养物、对大脑没有接触的及患者来源的BM肿瘤细胞，以及体内肿瘤模型，在肿瘤细胞中调查了神经适应的早期介质的诱导。当SRRM4在全身性乳腺癌细胞中过表达时，乳腺癌细胞向大脑转移增强，导致体内总生存率较差。与此同时，SRRM4的沉默表达在中枢神经系统转移中并不能提供任何优势。此外，减少乳腺癌细胞中的SRRM4表达会减缓其增殖速度并增加对化疗的抵抗力。相反，当SRRM4/REST4水平升高时，肿瘤细胞在营养匮乏条件下仍然能够保持生长。在神经元共培养中，降低乳腺癌细胞中的SRRM4表达会削弱其适应大脑微环境的能力，而增加SRRM4/REST4水平会导致神经递质和突触信号介质的高度表达，并具有显著的定殖优势。总的来说，我们的研究结果确定了SRRM4作为大脑转移定殖的调控因子，并且为乳腺癌疗法提供了潜在的治疗靶点。© 2023 作者。 版权归牛津大学出版社代表神经肿瘤学会所有。保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com.
Visits: 39
Mutat Res-Rev Mutat
2023 Sep 14
VijayMenon,DouglasEB...
Next-Generation Sequencing Methodologies To Detect Low-Frequency Mutations: "Catch Me If You Can".
Mutat Res-Rev Mutat
变异，即生物的DNA序列无法逆转的改变，存在于组织中的变异等位基因频率（VAF）范围内，从～10^-8碱基对（bp）的创始变异到包含数个独立克隆的组织标本的组织学正常组织样品的VAF为～10^-3，而杂合肿瘤变异或多态性的VAF为1%-50%。这些事件的稀有性给准确的临床诊断和预后、毒理学以及新疾病病因的发现带来了挑战。标准的下一代测序（NGS）技术可以报告VAF低至0.5%每个碱基，但要可靠地观察到更罕见的前体事件，需要额外的先进技术来测量超低频变异。我们详细描述了这一挑战；定义了用于表征结果的术语，这些术语在实验室之间有所变化，有时在生物学家和生物信息学家之间存在冲突；并描述了最近改进了标准NGS方法的创新，包括：单链一致序列方法，如Safe-SeqS和SiMSen-Seq；串联链一致序列方法，如o2n-Seq和SMM-Seq；以及超灵敏母链一致序列方法， 如DuplexSeq、PacBio HiFi、SinoDuplex、OPUSeq、EcoSeq、BotSeqS、Hawk-Seq、NanoSeq、SaferSeq和CODEC。还介绍了实际应用。一些方法可以量化每个碱基的VAF低至10^-5，以及目标区域的突变频率（MF）低至每个碱基10^-7以下。通过扩展到从未观察到两次的超过1Mb位点，因此放弃VAF，其他方法可以量化每个碱基的MF <10^-9或<每个单倍体基因组15个错误。通过测序无法直接区分克隆扩张和独立变异，因此一篇论文报告其MF是否仅计算了不同的变异–最小独立变异频率（MFminI）–或包括重复出现的所有变异。超灵敏方法揭示了即使VAF为0.5% - 1%的变异通常也是虚假的，如果不使用超灵敏方法。 版权 ©2023，由Elsevier B.V.出版。
Visits: 47
MOLECULAR CELL
2023 Sep 08
RahulBhowmick,IanDHi...
Completing genome replication outside of S phase.
MOLECULAR CELL
有丝分裂DNA合成（MiDAS）是一种在有丝分裂期间发生的不寻常的DNA复制形式。最初，MiDAS被认为是与固有不稳定位点（常见脆性位点）相关的过程，这些位点在细胞经历DNA复制应激（RS）后发生。然而，现在认为它是一种更为广泛的“救援”机制，用于完成任何未复制的基因组区域的复制。新出现的数据表明，MiDAS可能是一个涉及两个或更多路径并行或顺序工作的DNA修复过程。在本综述中，我们介绍RS的原因、人类基因组中易受RS攻击的区域，以及在S期外完成DNA复制的策略。此外，由于MiDAS是非整倍体癌细胞的一个显著特征，我们将讨论如何靶向MiDAS可能会对癌症治疗产生改进。版权所有2023年该作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
Visits: 43
MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
2023 Sep 16
OhJeong,HanHongLee,H...
Splenic hilar lymph node dissection enhances survival in Bormann type 4 gastric cancer.
MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
在晚期近端胃癌的全胃切除手术中，不再推荐进行脾门（10号）淋巴结清扫。然而，对于Borrmann 4型肿瘤的10号淋巴结清扫的治疗效果尚不清楚。我们在韩国的四家重要机构中招募了2006年至2016年间接受Borrmann 4型肿瘤全胃切除手术的539名患者。我们使用倾向得分（治疗概率的倒数）比较了进行10号淋巴结清扫组（n=309）和无清扫组（n=230）的长期生存情况。使用Cox比例风险回归模型和鲁宾型鲁宾方差估计器，评估了经过倾向得分加权样本中的10号淋巴结清扫的治疗效果。经过治疗概率倒数加权后，10号淋巴结清扫组有540.4名患者，无清扫组有532.7名患者。两组基线特征，包括肿瘤淋巴结转移分期，表现出良好的平衡。无淋巴结清扫组和10号淋巴结清扫组的5年生存率分别为45.7%和38.6%（对数秩和检验p=0.036，危险比0.786，95%置信区间0.630-0.982）。多变量分析显示，10号淋巴结清扫是一个独立的有利的预后因素（校正危险比0.747，95%置信区间0.593-0.940），在其他预后因素的调整后仍然存在。对其他倾向得分加权模型和倾向得分匹配模型进行的敏感性分析显示了类似的结果。相比无清扫组，接受10号淋巴结清扫患者的生存情况得到了改善。对于Borrmann 4型胃癌患者，在全胃切除手术中推荐进行10号淋巴结清扫。©2023. Springer Nature Limited.
Visits: 39
MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
2023 Sep 16
MamikoSato,SatoshiTa...
Unclear tumor border in magnetic resonance imaging as a prognostic factor of squamous cell cervical cancer.
MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
磁共振成像（MRI）用于子宫颈癌的预治疗分期。本研究中，我们使用预治疗图像将手术病例分为两组，并评估其预后。本研究纳入了53例患有鳞状细胞癌并接受根治性子宫切除术的子宫颈癌患者。根据MRI结果，将患者分为清晰和不清晰肿瘤边界两组。评估每个患者的以下特征：总生存期、无复发生存期、淋巴结转移、淋巴管内浸润和病理结果，包括维门蛋白的免疫组化分析。清晰肿瘤边界组包括40例患者，不清晰肿瘤边界组包括13例患者。与清晰肿瘤边界组相比，不清晰肿瘤边界组的复发率更高（分别为3/40 vs. 3/13）、淋巴管内浸润率更高（分别为24/40 vs. 13/13）、淋巴结转移率更高（分别为6/40 vs. 10/13），以及维门蛋白阳性率更高（分别为18/40 vs. 10/13）。尽管复发无病生存期没有显著差异（p = 0.0847），不清晰肿瘤边界组的整体生存期明显较清晰肿瘤边界组差（p = 0.0062）。根据MRI结果，鳞状细胞子宫颈癌患者的不清晰肿瘤边界与预后较差、淋巴结转移和远处转移复发有关。© 2023年。Springer Nature Limited.
Visits: 45