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肿瘤
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 15
YunWang,HuangQinqin,...
Network pharmacology and molecular docking to explore the mechanism of Sheng Xue Bao mixture against iron deficiency anemia.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
基于网络药理学和分子对接，我们研究了菜血宝合剂（SXBM）治疗缺铁性贫血（IDA）的作用机制。我们筛选了HERB、中药系统药理学数据库和分析平台数据库，以确定SXBM的活性成分和靶点。与"缺铁性贫血"相关的靶点从GeneCards、TTD和OMIM数据库中收集。使用Cytoscape 3.8.2构建了成分-靶点交互网络。候选靶点的蛋白质-蛋白质相互作用网络使用STRING数据库生成，并用Cytoscape 3.8.2软件可视化。聚类分析获得的核心模块进行了Gene Ontology和Kyoto基因和基因组丰富分析。最后，使用Autodock Vina软件对关键靶点和活性成分进行了分子对接验证。共鉴定出174个活性成分和111个基因作为IDA治疗的潜在活性成分和靶点，包括槲皮素、山奈酚、芦丁、β-谷固醇等黄酮类物质作为主要活性成分。Gene Ontology丰富分析显示，交叉基因富集于2328个生物过程、71个细胞成分表达过程和157个分子功能过程。基因和基因组的京都基因和基因组丰富分析主要涉及前列腺癌、乙型肝炎、卡波氏肉瘤相关疱疹病毒感染、内分泌耐药、脂质和动脉粥样硬化、中心碳代谢在癌症中和人类巨细胞病毒感染与HIF-1信号通路。STAT3、SRC、PIK3R1和GRB2被选为核心靶点。分子对接结果显示关键成分与其相应的靶蛋白之间有很强的相互作用。网络药理学分析表明，SXBM通过调节多种生物过程和相关信号通路治疗IDA。这为进一步阐明SXBM治疗IDA的分子机制奠定了基础。版权所有©2023作者。Wolters Kluwer Health出版。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 15
LuluChen,AishenYang,...
Molecular mechanism of oroxyli semen against triple-negative breast cancer verified by bioinformatics and in vitro experiments.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
本研究旨在利用网络药理学预测山柰子（OS）在三阴性乳腺癌（TNBC）中的治疗机制，并通过体外实验证实。从中药系统药理数据库检索了OS的活性成分和靶蛋白，并从GeneCards数据库获取了与TNBC相关的靶基因。利用重叠的基因构建蛋白质相互作用（PPI）网络，通过String数据库。此外，我们采用在线生物信息学分析平台（https://www.bioinformatics.com.cn/）进行基因本体论和基因组百科全书信号通路富集分析，评估生物过程、分子功能和细胞组分，并生成模拟信号通路。此外，采用分子对接方法评估小分子药物与信号通路靶点的结合能力。通过CCK8实验检测小分子药物对TNBC细胞存活性的影响，并利用Western Blot验证AKT、VEGF和低氧诱导因子1α（HIF-1α）蛋白的表达。从中药系统药理数据库获取了OS的15个活性成分和166个治疗靶点。Venn图显示，其中163个靶点与TNBC相关。蛋白质相互作用网络分析确定了AKT1，IL-6，JUN，血管内皮生长因子A（VEGFA），CASP3和HIF-1α作为OS可能治疗TNBC的潜在核心靶点。此外，分子对接结果表明，OS中的活性成分金莲花苷与VEGFA和HIF-1α具有良好的结合能力。CCK8实验结果表明，金莲花苷抑制了MDA-MB-231和BT-20细胞的存活性。Western Blot显示，与对照组相比，金莲花苷干预导致VEGFA和HIF-1α蛋白表达下降（P <.05），PARP的裂解增加。OS可能通过多个细胞信号通路发挥其对TNBC的治疗作用。OS的活性成分金莲花苷可以通过靶向VEGFA/HIF-1α通路增强TNBC细胞的凋亡。本研究为TNBC中OS的潜在治疗机制提供了新的见解，并可能有助于发展新的TNBC治疗方法。Copyright © 2023 the Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc.
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 12
PaulZarogoulidis,Dim...
Immunotherapy for the elderly. Maybe the best option for lung cancer?
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
肺癌通常在晚期被诊断，并进行全身性治疗。当前的新诊断技术，如凸面支气管超声、放射性支气管超声、锥形束CT、电磁导航和机器人支气管镜等，为我们提供了高度的诊断结果。这些技术具有微创性，对于合并症（如慢性阻塞性肺疾病和心力衰竭）的患者的诊断几乎没有不良影响。所有这些技术都提供了足够的样本供分子研究使用。自从免疫治疗首次应用以来，我们对于适当的患者目标组有了越来越多的信息。几项已发表的研究将患者分为老年人（≥75岁）和非老年人（≤74岁），并调查了不同药物的不良反应和生存率。在我们目前的评论中，我们提供了有关老年和非老年两组接受免疫治疗和化学免疫治疗的患者的信息。老年患者可以接受这两种组合疗法，并无两组之间的差异，然而，仍需要更多的研究来澄清某些方面。Copyright © 2023 The Author(s). Published by Elsevier Ltd.. All rights reserved.
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 15
FabioAusania,Filippo...
Robotic versus laparoscopic distal pancreatectomy in obese patients.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
尽管机器人脾病远端切除手术（RDP）的开转换率较低，失血量也较腹腔镜脾病远端切除手术（LDP）少，但关于手术方式对并发症影响的确凿证据尚缺乏。既往研究表明，肥胖患者接受胰腺切除术的并发症率较高。本研究的主要目的是比较BMI≥30的患者的RDP和LDP的短期结果。在这项多中心研究中，将2012年至2022年期间在18个国际专家中心接受任何指征下RDP或LDP手术的所有肥胖患者纳入研究。基线特征经过逆概率处理加权以减少分配偏倚。446名患者中，219名（50.2%）接受了RDP。中位年龄为60岁，中位BMI为33（31-36），术前诊断为21%的导管腺癌。转化率为19.9%，总并发症率为57.8%，90天死亡率为0.7%（3名患者）。与LDP相比，RDP与较低的并发症率（OR 0.68，95% CI 0.52-0.89；p=0.005），更低的失血量（150 vs. 200 ml；p<0.001），更少的输血需求（OR 0.28，95% CI 0.15-0.50；p<0.001）和较低的综合并发症指数（8.7 vs. 8.9；p<0.001）相关。与LDP相比，RDP具有较低的转化率（OR 0.27，95% CI 0.19-0.39；p<0.001）和较好的脾保留率（OR 1.96，95% CI 1.13-3.39；p=0.016）。在肥胖患者中，RDP与较低的转化率、较少的并发症和更好的短期结果相关。© 2023. 作者.
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 15
AndaleebSajid,Hadiar...
Advances in the structure, mechanism and targeting of chemoresistance-linked ABC transporters.
Cellular & Molecular Immunology
癌细胞常常表现出对多种药物的内在或获得性耐药性，限制了治疗的成功。多药耐药的主要机制之一是过度表达介导药物外泄的ATP结合盒（ABC）转运体，其中ABCB1、ABCG2和ABCC1已知会导致癌症化疗耐药性。高分辨率结构、生物物理学和计算模拟研究已经在了解这些ABC转运体介导的药物转运机制方面取得了巨大的进展，同时利用辐射免疫和热疗以及纳米医学等几种有希望的疗法已被用于克服ABC转运体介导的癌症化疗耐药性。在这篇综述中，我们重点强调过去5年内在ABCB1、ABCG2和ABCC1等三种被认为具有临床重要性的转运体上取得的进展。我们讨论了从结构信息中获得的它们广泛底物特异性的分子基础，并讨论了阻断ABC转运体功能的新方法。此外，我们还简要讨论了CRISPR-Cas9对ABC转运体的遗传修饰以及通过重新设计氨基酸序列改变转运方向从而实现外泄到内泵的方法。我们建议将目前关于ABC转运体结构、机制和调控的信息应用于临床试验，以提高癌症患者的化疗药物效果。© 2023。这是美国政府的作品，在美国不受版权保护；外国可能适用版权保护。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 16
KariKopra,RandaMahra...
Homogeneous luminescent quantitation of cellular guanosine and adenosine triphosphates (GTP and ATP) using QT-LucGTP&ATP assay.
Cellular & Molecular Immunology
鸟苷三磷酸（GTP）和腺苷三磷酸（ATP）是必需的核酸构建单元，同时也是细胞反应的能量分子。细胞内GTP浓度与ATP独立波动，并在许多肿瘤中显著升高，从而促进了恶性病变的发生。定量测量ATP和GTP的浓度变化对于阐明细胞功能调控的机制变得越来越重要。液相色谱-质谱联用（LC-MS）和毛细管电泳-质谱联用（CE-MS）是广泛应用于生物代谢物鉴定和定量的强大方法。然而，这些方法在专业设备和专业知识、通量低和高成本等方面存在限制。在本文中，我们介绍了一种新颖的GTP浓度监测定量方法——GTP淬灭共振能量转移（QRET），适用于同质细胞提取物。通过CE-MS分析以及对细胞GTP水平进行药理学控制，结果显示，GTP-QRET具有较高的动态范围和准确性。此外，我们将GTP-QRET与基于荧光素酶的ATP检测相结合，形成一种新技术，称为QT-LucGTP&ATP，能够以同质方式进行高通量的细胞GTP和ATP双重监测。总体而言，GTP-QRET和QT-LucGTP&ATP提供了一种独特的、高通量的探索细胞能量代谢的机会，成为开发新型治疗方法的强大平台，并可在各个学科领域中发挥其作用。© 2023. 作者们。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 16
AlessioImperiale,Val...
Molecular imaging and related therapeutic options for medullary thyroid carcinoma: state of the art and future opportunities.
Cellular & Molecular Immunology
由于髓样甲状腺癌（MTC）的罕见性和非特异性临床表现，精确诊断和最佳治疗策略仍然具有挑战性。分子成像为早期疾病检测、监测治疗反应和指导个体化治疗提供了宝贵的工具。通过可视化分子和细胞过程，这些技术有助于更深入地理解疾病机制并开发更有效的临床干预手段。已经研究了多种核成像技术用于评估MTC，在其中，利用多种放射示踪剂的PET/CT成像方法已成为临床实践中最有效的成像方法。本综述旨在全面概述目前先进分子成像模式的使用，特别关注PET/CT，在MTC患者管理中的应用。它旨在指导医生对使用分子成像进行理性决策，包括治疗诊断以及新的治疗机会。总体上，我们强调核医学在MTC中的不断发展作用。通过体内分子成像整合诊断和治疗代表了个体化治疗的重要机会，以靶向放射性核素治疗为代表。© 2023. 作者独家许可Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature.
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 15
BorisEpel,NavinViswa...
Oxygen Imaging of a Rabbit Tumor Using a Human-Sized Pulse Electron Paramagnetic Resonance Imager.
Cellular & Molecular Immunology
肿瘤缺氧的空间异质性是调节肿瘤生长、发展、侵袭性、转移以及影响治疗效果的最重要因素之一。大多数实体肿瘤已知有缺氧或低氧（pO2 ≤10 torr）水平。电子顺磁共振氧成像（EPROI）是一种新兴的氧分布技术。EPROI利用可注射的OX071三苯基自旋探针的弛豫率与局部氧分压（pO2）之间的线性关系。然而，由于仪器尺寸的限制，大多数EPROI研究仅限于实体肿瘤的小鼠模型。本研究的目的是开发一种人体尺寸的9毫特斯拉（250兆赫频率，60厘米孔径）脉冲EPROI仪器，并评估其在兔VX-2肿瘤氧成像中的性能。使用人体尺寸的EPROI仪器和2.25英寸内径容积线圈对一只带有3.2厘米VX-2肿瘤的新西兰白兔进行了成像。动物经受了约8分钟的静脉注射OX071（总容积5.2毫升，浓度72毫摩尔），75分钟后进行肿瘤内注射（总容积120微升，浓度5毫摩尔），并进行了EPROI成像。实验结束后，使用一台9.4特斯拉的临床前磁共振成像系统对肿瘤边界进行了描绘。首次建立并评估了带有60厘米孔径/250兆赫频率的人体尺寸脉冲EPROI仪器的性能，并应用于兔肿瘤氧成像。首次在动物体内利用静脉注射氧敏感的OX071自旋探针。通过静脉注射得到的EPROI图像显示了完整的肿瘤覆盖范围。肿瘤内注射后获得的图像显示肿瘤上叶的局部覆盖，揭示了需要改进肿瘤内注射方案。本研究证明了世界第一台人体尺寸脉冲EPROI仪器的性能。同时也证明，利用系统注射可管理量的自旋探针可以实现较大动物的EPROI。这将使EPROI更接近于在癌症治疗中的临床应用。氧成像是一种平台技术，这里开发的仪器和技术也将对其他临床应用有用。©2023年。作者，独家授权给世界分子影像学会。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 15
HaydenLBell,HelenJBl...
Targeting WEE1 kinase as a p53-independent therapeutic strategy in high-risk and relapsed acute lymphoblastic leukemia.
Cellular & Molecular Immunology
复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后较差，需要新型治疗方法来改善预后。针对WEE1的小分子抑制剂adavosertib（AZD1775）已成为一种治疗策略，可使癌细胞对损伤DNA的化疗药物产生敏感性，尤其是对于TP53突变肿瘤。然而，WEE1抑制作为一种潜在的治疗策略，尚未明确评估其在高危和复发ALL患者中的疗效，包括那些携带TP53突变的患者。本研究使用复发性TP53等基因突变的细胞模型系统、原发患者样本以及由患者提供的ALL样本（n=27）在骨髓来源间充质干细胞的外体共培养模型系统中，研究了adavosertib的抗白血病作用。通过过量布利斯分析，定量评估了其与当前用于复发性ALL治疗的药物的协同效应。细胞周期和凋亡的变化以及相关蛋白的变化通过流式细胞术和Western blot进行了检测。我们的研究结果表明，临床上先进的WEE1抑制剂adavosertib在大多数高危和复发ALL标本（n=18/27）中都表现出强效的抗白血病活性，而且其浓度低于临床可达到的浓度，与TP53突变状态无关。我们发现，即使在无DNA损伤剂的情况下，adavosertib处理也会导致S期失调，并且过早进入有丝分裂并不是其抗白血病作用的先决条件。进一步研究表明，WEE1抑制剂能够增强多种传统化疗药物在复发ALL治疗中的抗白血病效应，具有协同作用。特别是，我们展示了adavosertib与核苷类类似物cytarabine的高度协同和细胞毒性组合，并深入揭示了这种联合活性的作用机制，显示了细胞凋亡死亡优势于细胞周期停滞。我们的发现强烈支持在复发和高危ALL的异种移植模型中对adavosertib与cytarabine的体内研究。综上，我们的数据强调了WEE1在复发ALL细胞中的功能重要性，并将WEE1视为一个有前途的p53非依赖性治疗靶点，用于改善高危和复发ALL的治疗。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Sep 15
AngelicaPace,FabioSc...
Targeting FGFRs by pemigatinib induces G1 phase cell cycle arrest, cellular stress and upregulation of tumor suppressor microRNAs.
Cellular & Molecular Immunology
纤维母细胞生长因子受体(FGFR)基因家族的突变在几种癌症中被发现，表明它们作为潜在治疗靶点的重要性。FGFR-酪氨酸激酶抑制剂(pemigatinib)已被引入用于晚期胆管癌的治疗，最近还用于FGFR2和FGFR1重排的复发或难治性髓系/淋巴瘤样恶性肿瘤的治疗。目前有几项临床试验正在研究pemigatinib与免疫疗法的可能联合应用。在本研究中，我们分析了pemigatinib对不同癌细胞模型(肺、膀胱和胃)的生物学和分子效应，这些模型目前正是临床试验研究的对象。通过qRT-PCR和Western blot评估了NCI-H1581肺癌、KATO III胃癌和RT-112膀胱癌细胞系中FGFR的表达。细胞系经过Pem处理后，对细胞增殖、凋亡、细胞内产生的反应性氧自由基(ROS)的产生以及衰老的诱导进行了表征。通过qRT-PCR分析了具有抑制肿瘤功能的微小RNA的表达，通过Western blot和mRNA评估了它们靶基因编码的蛋白质的调控情况。描述性统计用于分析各种数据，学生t检验用于比较两组分析。Pemigatinib处理引发了不同的信号通路，并减少了所有癌细胞的增殖能力，诱导了G1期细胞周期停滞以及强烈的细胞内应激，导致ROS的产生、衰老和凋亡。Pemigatinib治疗还导致具有抑制肿瘤功能的微小RNA(miR-133b、miR-139、miR-186、miR-195)的上调，同时使具有致癌作用的已验证蛋白质靶点(c-Myc、c-MET、CDK6、EGFR)的表达下调。这些结果有助于阐明抗FGFR酪氨酸激酶抑制剂pemigatinib在不同肿瘤环境中介导的生物学效应和分子机制，并支持其用于联合治疗的开发利用。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.
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