肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

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嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

BhavishaDoshi,SarahR...

Biological differences underlying sex and gender disparities in bladder cancer: current synopsis and future directions.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

膀胱癌的性别差异一直是癌症研究界感兴趣的课题，其中男性的发病率比女性高4倍，女性患者通常呈现更高级别的疾病，并且有较差的预后。尽管已知男性和女性膀胱癌患者在疾病发病率和临床预后方面存在差异，但临床管理仍保持不变。在本综述中，我们对报告男性和女性之间生物差异的研究进行了批判性分析，并评估了这些差异如何影响膀胱癌的性别差异。男性和女性免疫系统的不同特征、循环激素水平和激素受体表达的差异以及不同的遗传和表观遗传改变都是导致男女膀胱癌患者发病率和预后不同的主要生物因素。未来在这一领域的临床前和临床研究应当采用考虑和考虑膀胱癌的性别差异的实验方法，从而促进精确医学的发展，有效治疗所有患者的膀胱癌。© 2023. Springer Nature America, Inc.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

AlexanderJOhnmacht,A...

The Oncology Biomarker Discovery framework reveals cetuximab and bevacizumab response patterns in metastatic colorectal cancer.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

精准医学已经彻底改变了癌症治疗的方式；然而，可行的生物标志物仍然稀缺。为了解决这个问题，我们开发了肿瘤学生物标志物发现（OncoBird）框架，用于分析随机对照临床试验中的分子和生物标志物景观。OncoBird基于单基因或相互排斥的基因突变来鉴定生物标志物，可以独立使用或者结合肿瘤亚型进行分析，并通过治疗相互作用来评估预测性组分。在这里，我们利用开放标签、随机第三期试验（FIRE-3, AIO KRK-0306），对转移性结直肠癌患者进行了研究，患者分别接受赛曲单抗或贝伐单抗与5-氟尿嘧啶、叶酸和铱替考汀（FOLFIRI）的联合治疗。我们系统地鉴定出了五个具有预测性组分的生物标志物，例如，携带chr20q扩增或互斥ERK信号突变的肿瘤患者与接受贝伐单抗相比可以从赛曲单抗获益。总之，OncoBird能够表征分子景观并概述可行的生物标志物，这适用于任何分子特征化的随机对照试验。© 2023. Springer Nature Limited.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

DeborahDeRyckere,Jus...

TAM family kinases as therapeutic targets at the interface of cancer and immunity.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

癌细胞及肿瘤免疫微环境对当前抗癌疗法中的先天性与获得性耐药机制需要新的治疗方法。TAM（TYRO3、AXL和MERTK）家族受体酪氨酸激酶（RTKs）是一系列癌症潜在治疗靶点。在癌细胞中，TAM RTKs会激活信号通路，促进细胞存活、转移和对多种化疗药物和靶向药物的耐药性。TAM RTKs还在先天免疫细胞中发挥作用，参与抑制抗肿瘤免疫和促进对免疫检查点抑制剂的耐药性的各种机制。因此，TAM拮抗剂提供了通过抑制单一靶点的直接和免疫介导的治疗活性的前所未有的机会，并且在与其他癌症治疗方法联合使用时可能特别有效。为了利用这一潜力，已经设计了多种选择性靶向TAM RTKs的药物，其中许多药物目前已进入临床测试阶段。本综述为临床医生提供了TAM RTKs的基本指南，包括对癌细胞及肿瘤免疫微环境中治疗靶向TAM RTKs的合理性的概述，对TAM抑制剂在目前临床前和临床经验的描述，以及关于继续开发面向肿瘤学应用的TAM靶向药物的策略的展望。© 2023. Springer Nature Limited.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

JacquelineEMann,Josh...

Genome-wide open reading frame profiling identifies fibroblast growth factor signaling as a driver of PD-L1 expression in head and neck squamous cell carcinoma.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）与重发和转移（R/M HNSCC）设置中显著的治疗相关性发病率和不良无病生存率以及特定疾病生存率有关。程序性死亡-1/配体-1（PD-1/PD-L1）免疫检查点的抑制被接受为R/M HNSCC的一线治疗策略，并扩展至新辅助、明确和辅助治疗设置。为了了解调节HNSCC中PD-L1的细胞信号，我们对一种HNSCC细胞系进行了全基因组开放阅读框（ORF）库的分析，其中包含17,000个单独构建物（14,000个唯一基因）。我们发现有335个ORFs在PD-L1高表达的细胞中富集，并独立验证了其中的五个ORFs（FGF6，IL17A，CD300C，KLR1C和NFKBIA）作为PD-L1上调的驱动因子。我们展示了外源性FGF配体足以诱导多种HNSCC细胞系和人类未成熟树突状细胞中的PD-L1表达。相应地，过表达的FGFR1，FGFR3或在HNSCC肿瘤中常见的FGFR3 S249C和D786N突变体也是诱导肿瘤细胞PD-L1表达的因素。小分子抑制FGF信号可以消除这些模型中PD-L1上调，并以一种STAT1非依赖的方式阻止了“经典”IFNγ调节的PD-L1表达。最后，我们发现FGF特异性上调了我们研究中PD-L1的糖基化形式，并且外源性FGF导致了糖基转移酶的伴随上调，这可能稳定了HNSCC细胞表面的PD-L1。综上所述，我们的研究支持FGF/FGFR信号通路作为驱动免疫逃逸的机制的潜在作用，并且为进一步探索用于改善HNSCC中PD-1/PD-L1轴抑制的临床反应的新型联合治疗提供了理论基础。版权所有©2023年Elsevier Ltd。保留所有权利。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

XueTan,XiaofangMa,Yi...

A large-scale transcriptional analysis reveals herb-derived ginsenoside F2 suppressing hepatocellular carcinoma via inhibiting STAT3.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

肝细胞癌（HCC）是一种常见的癌症，病死率和死亡率很高。然而，目前治疗HCC的药物有限。本研究的重点是利用高通量测序高通量筛选（HTS2）和肝癌途径相关基因签名，从中药中发现潜在的抗HCC化合物。采用HTS2鉴定草药。利用蛋白质相互作用（PPI）网络分析和计算机辅助药物设计（CADD）来鉴定关键靶点并筛选草药的候选天然产物。通过分子对接、网络药理学分析、蛋白印迹、免疫荧光染色、亚细胞分离实验、双荧光素酶报告基因实验、表面等离子共振（SPR）以及核磁共振（NMR）等方法来验证化合物与关键靶点的结合能力和抑制其功能的能力。此外，还进行了细胞存活率、集落形成、细胞周期实验和动物实验以检测化合物对HCC的抑制作用。我们对578种草药提取物对肝癌途径的84个基因表达的干扰进行了检查，并确定了前20种草药显著逆转该途径的基因表达。蛋白质相互作用网络分析确定信号转导和转录激活子3（STAT3）是肝癌途径的关键靶点之一。然后，通过使用CADD分析前20种草药中的化合物，我们发现人参皂苷F2（GF2）与STAT3具有高亲和力的结合，并通过分子对接、SPR和NMR的结果进行了进一步验证。此外，我们的结果显示GF2抑制了STAT3 Y705的磷酸化，抑制了其核转位，降低了其转录活性，并在体外和体内抑制了HCC的生长。根据这项大规模转录研究，发现了一些抗HCC的草药。GF2，一种从中药中提取的化合物，被发现是这些草药治疗HCC的化学基础。本研究还发现GF2是一种新的STAT3抑制剂，能够抑制HCC。因此，GF2代表了一种新的潜在的抗HCC治疗策略。版权所有© 2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

AshotAvagimyan,Moham...

Possibilities of dapagliflozin-induced cardioprotection on doxorubicin + cyclophosphamide mode of chemotherapy-induced cardiomyopathy.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

心血管（CV）和肿瘤疾病的全球负担持续增加。在这方面，心血管疾病（CVD）在癌症治疗前后的预防是医学中一个紧迫且尚未解决的问题。因此，我们的研究小组旨在使用慢性阿霉素（A）+环磷酰胺（C）化疗诱导心肌病的实验模型，探讨达格列凡相关的心脏保护可能性。通过测量氧化还原平衡、脂质代谢、内皮功能紊乱和心肌损伤指标，评估达格列凡诱导CV稳态稳定的途径。为了进行这项研究，我们随机分配了80只纯系维斯塔大鼠到四个大小相等的组。通过使用阿霉素和环磷酰胺联合给药来建立慢性心毒性模型。在这种情况下，评估了氧化还原平衡、胆固醇代谢、内皮功能紊乱、心肌变化和形态学检查的标志物。对于所有参数，都获得了具有统计学意义的偏差，强调了AC模式化疗相关的洗涤剂效应对心血管系统（第2组）的影响。此外，达格列凡治疗组（第3组）获得的数据表明，该策略可以限制脂质过氧化、胆固醇代谢和内皮功能的正常化，并随后形态学保护心肌。达格列凡具有广泛的多向影响，包括降低胆固醇、抗炎和稳定内皮细胞的特性。这些特性为防止化疗相关的心肌病提供了有利的环境。版权所有 © 2023. Elsevier B.V. 发布。

Cardiovascular Diabetology

HuancongZheng,Guanzh...

Relationship between cumulative exposure to triglyceride-glucose index and heart failure: a prospective cohort study.

Cardiovascular Diabetology

高三酸甘油酯-葡萄糖指数（TyG）是心力衰竭的主要风险因素，然而高TyG指数对心力衰竭发生风险的长期影响仍不清楚。因此，我们旨在确定TyG指数累积暴露与心力衰竭风险之间的关系。本研究共招募了来自“开卢安”研究的56,149名参与者，他们在2006年、2008年和2010年连续参加了健康检查，并且没有心力衰竭或癌症病史。累积TyG指数通过对每个时间间隔的平均TyG指数进行加权求和（值×时间）计算得出。参与者根据累积TyG指数分为四个四分位数组。研究于2020年12月31日结束，主要结果是随访期间新发生的心力衰竭。此外，使用Cox比例风险回归模型和限制性立方样条分析进一步评估累积TyG指数与心力衰竭风险之间的关系。在中位随访期为10.04年的期间，共发生1,312例新发心力衰竭事件。在校正潜在混杂因素后，Cox回归分析显示，相较于Q1组，Q2、Q3和Q4组的心力衰竭风险的风险比（95%可信区间）分别为1.02（0.83,1.25）、1.29（1.07,1.56）和1.40（1.15,1.71）。亚组分析显示累积TyG指数与BMI或腰围之间存在显著交互作用，但年龄、性别与累积TyG指数之间不存在交互作用。限制性立方样条分析显示累积TyG指数与心力衰竭风险之间存在剂量-反应关系。此外，敏感性分析的结果与主要结果一致。高累积TyG指数与心力衰竭风险较高相关。因此，TyG指数可能有助于识别高心力衰竭风险的个体。本研究结果强调了临床实践中对TyG指数的长期监测的重要性。 © 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

HuanLiu,ZiqingYao,Mi...

Inhibition of AKR1Cs by liquiritigenin and the structural basis.

CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

活体和体外研究证实，甘草中主要活性成分甘草素（LQ）具有抗肿瘤作用。然而，LQ是如何减弱或抑制肿瘤生长的机制还不完全清楚。在此，我们报告了LQ和其他六个黄烷酮类似物对AKR1Cs（AKR1C1，AKR1C2 和AKR1C3）的酶抑制作用，这些酶与前列腺癌、乳腺癌和抗癌药物耐药性相关。晶体学研究揭示了AKR1C3通过与活性位点的亲和力和由C7-OH形成的催化位点中的氢键网络而抑制LQ，这得益于其由于C2C3双键的饱和而呈非平面和紧凑结构。在AKR1C1和AKR1C3的结构中对LQ构象的比较显示了感应适应构象变化，这解释了LQ缺乏对异构体的选择性。我们的研究结果将有助于更好地理解LQ对激素依赖性肿瘤的抗肿瘤作用以及选择性AKR1Cs抑制剂的合理设计。版权所有 © 2023。Elsevier B.V.出版。

CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

LuciaMBalsa,LuisinaM...

Cu(II)-acylhydrazone complex, a potent and selective antitumor agent against human osteosarcoma: Mechanism of action studies over in vitro and in vivo cell models.

CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

骨肉瘤（OS）是一种常见的骨癌，主要影响儿童和青少年。顺铂（CDDP）已被证明对不同的癌症，如骨肉瘤，具有疗效，但其耐药性的发展以及重要的副作用导致了治疗失败。铜化合物等新型疗法在抗癌药物中显示出潜在的有效性，并成为通常使用的铂类化合物的替代品之一。本研究的目标是评估含有三牙腙类配体的Cu(II)阳离子配合物（简称CuHL，其化学式为[H2L=N'-(2-羟基-3-甲氧基苯甲烯)噻吩-2-卡巴酰肼]）对人骨肉瘤MG-63细胞的体外和体内抗肿瘤活性，并阐明其分子靶点。在骨肉瘤细胞株MG-63中评估了抗癌活性，包括单层培养和球体培养。CuHL在这两种模型中均显著降低了细胞存活率（IC50 2D: 2.1 ± 0.3 μM; 3D: 9.1 ± 1.0 μM）（p < 0.001）。细胞添加实验表明，铜化合物抑制了细胞增殖并导致细胞凋亡，通过流式细胞术确定。CuHL通过彗星实验显示了较大的基因毒性。轨道飞行时间质谱蛋白质组学分析鉴定了27种差异表达的蛋白质：在CuHL处理后，MG-63细胞中发现了17个蛋白质过度表达和10个蛋白质低表达。对未折叠蛋白质的应答是最受影响的生物过程。此外，对人类骨肉瘤裸鼠异种移植瘤进行了化合物的体内抗肿瘤效果评估。以每周三次、每次剂量为2 mg/kg的方式进行了为期一个月的CuHL处理，显著抑制了骨肉瘤异种移植瘤的进展，并伴随着有丝分裂指数的降低和肿瘤坏死的增加（p < 0.01）。按照相同的治疗方案给予标准的细胞毒性药物CDDP处理，未能抑制骨肉瘤的生长和进展。版权所有© 2023. 由Elsevier B.V.出版。

JOURNAL OF NANOBIOTECHNOLOGY

LeleYang,YijianGao,J...

Selenium-integrated conjugated oligomer nanoparticles with high photothermal conversion efficiency for NIR-II imaging-guided cancer phototheranostics in vivo.

JOURNAL OF NANOBIOTECHNOLOGY

近红外Ⅱ（NIR-II）荧光成像在1000-1700纳米范围内具有很大的体内成像和治疗监测前景。目前，没有多少具备治疗诊断特性的NIR-II探针被研发出来，特别是高性能有机治疗诊断材料仍然未被充分开发利用。在此，我们展示了一种硒（Se）尾修饰方法，用于开发体内癌症光热治疗诊断引导的高效NIR-II成像材料。通过Se尾修饰策略，共轭寡聚体TPSe基纳米颗粒（TPSe NPs）实现了高亮度的NIR-II发射，最高达到1400纳米，并呈现出相对较高的60%光热转换效率与良好的稳定性。此外，TPSe NPs在NIR-II成像的指导下展示了对体外癌细胞和体内肿瘤的光热消融作用。值得注意的是，TPSe NPs具有良好的生物相容性，没有明显的副作用。因此，本研究为NIR-II治疗诊断剂的开发提供了新的见解。© 2023年BioMed Central有限公司，施普林格自然出版集团的一部分。