胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白3(IGF2BP3)是一种与肿瘤发生和进展相关的RNA结合蛋白。然而，IGF2BP3在结直肠癌(CRC)肿瘤发生、进展和药物耐药性中的确切分子机制仍不清楚。本研究发现IGF2BP3在CRC组织中上调。临床上，IGF2BP3的升高水平预测预后不良。在功能上，IGF2BP3增强了CRC的体外和体内肿瘤发生和进展。机制上，IGF2BP3通过与METTL14合作，以N6-甲基腺苷(m6A)依赖的方式促进表皮生长因子受体(EGFR)的mRNA稳定性和翻译，并进一步激活EGFR通路，从而成为一个读者。此外，IGF2BP3增加了CRC细胞对EGFR靶向抗体西妥昔单抗的耐药性。综上所述，我们的结果证明IGF2BP3是CRC的功能性和临床上的癌基因。因此，针对IGF2BP3和m6A修饰可能为CRC患者提供合理的治疗靶点。© 2023. 作者。

引起铁死亡（ferroptosis）的药物在癌症治疗中具有潜在的作用。在探讨这些药物对乳腺癌（BC）的影响时，我们发现一种诱导铁死亡的药物铁死亡诱导剂（erastin）在小鼠人BC细胞的肿瘤生长中起到了显著的抑制作用，但是当在已知能有效杀死其他细胞类型的浓度下，在二维单层培养中，对BC细胞的生长只有轻微的减少。BC在体内以三维聚集物的形式生长，我们发现，诱导铁死亡的药物铁死亡诱导剂和磺胺嘧啶在三维培养中对多种人类乳腺癌细胞株的生长抑制效果明显强于二维培养中。为了理解这种差异效应的机制，我们发现，铁死亡诱导剂上调了编码多种直接和间接自噬刺激因子的mRNA，如ATG16L2，ATG9A，ATG4D，GABARAP，SQSTM/p62，SEC23A 和BAX等，在2D培养中的肿瘤细胞中，而在3D培养中没有上调。此外，这些药物促进了2D培养的肿瘤细胞的自噬，但并不促进3D培养的肿瘤细胞的自噬。我们观察到，药物抑制自噬促动蛋白激酶ULK1或通过RNA干扰介导的自噬介质ATG12的敲低明显增强了2D培养中对铁死亡诱导剂的BT细胞对其敏感性。我们还发现促进铁死亡的药物上调了BC细胞的血红素氧化酶1（HO-1），HO-1增加了细胞游离铁池的量，可能促进了铁死亡。实际上，我们观察到通过RNA干扰HO-1逆转了铁死亡诱导剂对BC细胞3D生长的影响。因此，这些药物对于这种生长的作用是由HO-1介导的。总结起来，诱导铁死亡的药物引发的自噬会降低它们在2D生长环境中杀死BC的能力。这种保护机制在BC细胞以3D聚集物形式生长时被抑制，诱导铁死亡的药物更有效地杀死这些细胞。而且，这种细胞死亡是由HO-1介导的。因此，诱导铁死亡是阻断3D BC生长的一个有前景的策略。© 2023. 作者

化学探针是理解生物系统和确认潜在生物医学靶点的关键工具。程序化细胞死亡2(PDCD2)是B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族的成员，这些蛋白是调控细胞凋亡的重要调节因子。我们在这里报道了10e的发现和表征，这是一种首创的小分子PDCD2降解剂。我们在化学蛋白质组学方法的帮助下偶然地发现了PDCD2降解剂，与传统方法不同，传统方法是从已知针对所需蛋白的结合配体开始制作双价降解剂。通过使用10e作为药理学探针，我们证明PDCD2通过调节T淋巴母细胞系的细胞周期进程，发挥着细胞生长的重要调控作用。我们的研究为研究PDCD2功能提供了有用的药理学探针，并突出了使用化学蛋白质组学方法发现选择性小分子降解剂的非预期靶点的重要性。© 2023 Wiley-VCH GmbH.

FAT4（FAT非典型粘附蛋白4）是粘附蛋白相关蛋白家族的成员，在抑制增殖和转移方面已被证明具有肿瘤抑制作用。Wnt/β-连环蛋白途径的激活与PD-L1相关的肿瘤免疫逃逸密切相关。在这里，我们报告了FAT4过表达通过β-连环蛋白依赖方式抑制PD-L1 N-糖基化和细胞膜定位，调控子宫颈癌抗肿瘤免疫的机制。首先检测了子宫颈癌组织和细胞系中的FAT4表达。通过细胞增殖、克隆形成和免疫荧光方法，确定了FAT4过表达在体外具有肿瘤抑制作用，并在免疫缺陷和完全免疫小鼠异种移植模型中得到了验证。通过体内和体外的功能和机制实验，我们研究了FAT4过表达如何通过β-连环蛋白/STT3/PD-L1轴调节抗肿瘤免疫。FAT4在子宫颈癌组织和细胞系中被下调。我们确定FAT4与β-连环蛋白结合，并对其核定位起到拮抗作用，通过降解复合物（AXIN1、APC、GSK3β、CK1）促进其磷酸化和降解。FAT4过表达降低了程序性死亡配体1（PD-L1）的mRNA表达，导致PD-L1在翻译后修饰（PTM）水平上通过STT3A异常糖基化，进而在内质网（ER）积累和多泛素化依赖性降解。我们发现FAT4过表达通过β-连环蛋白依赖方式促进异常PD-L1糖基化和降解，从而增加了免疫反应性小鼠模型中的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性。这些发现揭示了子宫颈癌中Wnt/β-连环蛋白途径激活的基础，为针对FAT4/β-连环蛋白/STT3/PD-L1轴的联合免疫治疗提供了选择。方案示意图显示了FAT4的抗肿瘤免疫机制。（左）当Wnt与其受体结合时，受体由Frizzled蛋白和LRP5/6蛋白组成，激活胞浆蛋白DVL，诱导降解复合物（AXIN、GSK3β、CK1、APC）聚集到受体上。随后，稳定的β-连环蛋白转运到细胞核中，并与TCF/LEF和TCF7L2转录因子结合，引起靶基因转录。寡糖基转移酶的催化活性亚单位STT3A增强PD-L1的糖基化，N-糖基化的PD-L1通过ER到高尔基体路径转运到细胞膜上，导致免疫逃逸。（右）FAT4主要通过以下机制发挥抗肿瘤免疫作用：（i）FAT4与β-连环蛋白结合，拮抗其核定位，通过降解复合物（AXIN1、APC、GSK3β、CK1）促进β-连环蛋白的磷酸化和降解；（ii）FAT4以β-连环蛋白依赖方式抑制PD-L1和STT3A的转录，并诱导异常PD-L1糖基化和泛素化依赖降解；（iii）促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的激活并浸润到肿瘤微环境。© 2023年 意大利国家癌症研究所'Regina Elena'。

高级别胶质瘤预后差，对治疗反应欠佳。有效的癌症免疫反应取决于功能性免疫细胞，而这些细胞通常在脑内不存在。本研究旨在评估两种表达HSV1-TK（Ad-hCMV-TK）和Flt3L（Ad-hCMV-Flt3L）的腺病毒载体在高级别胶质瘤患者中的安全性和活性。在这项剂量寻找和人类首次试验中，治疗初次接受者的18-75岁的成年患者，具有新发现的高级别胶质瘤，并根据神经肿瘤免疫治疗反应评估标准进行评估，并具有卡诺夫斯基绩效评分70或更高，接受最大安全切除手术，然后注射表达HSV1-TK和Flt3L的腺病毒载体进入肿瘤床。本研究在美国密歇根大学医学院、密歇根医学（Ann Arbor, MI, USA）进行。本研究包括六个逐渐增加的病毒颗粒剂量，起始剂量为1×1010 Ad-hCMV-TK病毒颗粒和1×109 Ad-hCMV-Flt3L病毒颗粒（A组），然后为1×1011 Ad-hCMV-TK病毒颗粒和1×109 Ad-hCMV-Flt3L病毒颗粒（B组），1×1010 Ad-hCMV-TK病毒颗粒和1×1010 Ad-hCMV-Flt3L病毒颗粒（C组），1×1011 Ad-hCMV-TK病毒颗粒和1×1010 Ad-hCMV-Flt3L病毒颗粒（D组），1×1010 Ad-hCMV-TK病毒颗粒和1×1011 Ad-hCMV-Flt3L病毒颗粒（E组），以及1×1011 Ad-hCMV-TK病毒颗粒和1×1011 Ad-hCMV-Flt3L病毒颗粒（F组），采用3+3设计。使用两支1毫升的结核菌素注射器，将 Ad-hCMV-TK 和 Ad-hCMV-Flt3L 载体的混合物自由手注在肿瘤切除腔壁上，总注射量为2毫升，分布在20个位置，每个位置注射0.1毫升。随后，患者在载体治疗后1-3天和10-12周接受两个14天的瓜西洛韦课程（每天口服2克，三次），并进行标准的一线化疗和放射治疗。主要终点是Ad-hCMV-Flt3L和Ad-hCMV-TK的最大耐受剂量。次要终点为总体生存率。招募工作已完成，试验已结束。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT01811992。从2014年4月8日至2019年3月13日，共有21名患者进行了评估，18名高级别胶质瘤患者被纳入分析（每个剂量组三名患者）；其中8名患者为女性，10名为男性。神经病理检查发现，14名（78%）患者为胶质母细胞瘤，3名（17%）为胶质肉瘤，1名（6%）为间变性室管膜瘤。治疗耐受良好，未观察到剂量限定毒性。最大耐受剂量未达到。所有治疗组中最常见的严重3-4级不良事件是切口感染（两名患者中四次）和血栓栓塞事件（四名患者中五次）。有一名患者因不良事件（呼吸衰竭）死亡，但与研究治疗无关。在研究期间未出现治疗相关的死亡。中位总生存期为21.3个月（95% CI 11.1-26.1）。两种腺病毒载体的组合在高级别胶质瘤患者中展示了安全性和可行性，值得进一步在1b/2临床试验中进行研究。部分资金来源：加州洛杉矶第一阶段基金会（Phase One Foundation, Los Angeles, CA），加州洛杉矶锡达斯-奇医疗中心（The Board of Governors at Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA），密歇根大学罗格癌症中心（The Rogel Cancer Center at The University of Michigan）。Copyright © 2023 Elsevier Ltd. All rights reserved.

新辅助化疗放疗（nCRT）后食管癌手术的最佳时间尚不清楚，在临床实践中一直是4-6周。观察性研究表明，在nCRT后长时间延迟手术（最长三个月）之后，尤其在组织学反应方面，疗效更好。NeoRes II试验是第一个比较标准和延迟时间对nCRT后食管癌手术的随机对照试验。对于可切除的局部晚期食管癌患者，随机分配为nCRT后标准手术延迟4-6周或延迟10-12周。以腺癌患者中原发肿瘤组织学完全反应为主要终点。次要终点包括组织学肿瘤反应、切缘复发、总生存期和无进展生存期，对所有患者进行分层分析。在瑞典、挪威和德国的十个参与中心，从2015年2月到2019年3月，共随机分配了249名患者：125名为标准组，124名为延迟手术组。腺癌患者中，标准组（21%）与延迟组（26%）之间的组织学完全反应没有显著差异（P=0.429）。两组之间的肿瘤回归、切缘复发、切除淋巴结数量和总及转移淋巴结数量没有差异。标准手术时间组的患者的第一四分位总生存期为26.5个月，而延迟手术组为14.2个月（P=0.003），延迟手术后的总死亡风险在随访期内增加了35%（风险比为1.35，95%可信区间为0.94-1.95，P=0.107）。延迟手术并不会改善组织学完全反应或其他病理终点，但明显趋向于较差的生存期，提示在nCRT后通常不要延迟手术超过六周。

前列腺癌（PCa）是男性中最常见的癌症，也是西方国家第二大死因。在临床上，筛选药物并开发新的治疗方法来治疗前列腺癌具有重要意义。本研究证明，BML-275通过拮抗mTOR活性在前列腺癌中展现出强效的抗肿瘤效果。在培养的前列腺癌细胞中，BML-275处理降低了c-Myc和survivin的表达水平，促进了p53的激活，从而诱导了p21/cyclin D1/CDK4/6依赖的细胞周期G1/S停滞。因此，BML-275抑制了细胞增殖，并诱导了线粒体介导的细胞凋亡。此外，BML-275处理触发了自噬。有趣的是，自噬的EACC介导抑制并不影响BML-275诱导的增殖和凋亡。裸鼠致瘤实验证实了BML-275抑制前列腺癌生长，并诱导前列腺癌细胞凋亡和自噬的效果。机械上，BML-275处理在体外和体内下调了PI3K/AKT和AMPK途径的活性。重要的是，PI3K/AKT和AMPK信号的共同下游负调控蛋白mTOR被激活为不活化状态，这可能与凋亡和自噬的诱导有关。通过MHY1485的药理激活，mTOR的诱导由BML-275引起的凋亡和自噬被废除。分子对接结果表明，BML-275能够结合到mTOR蛋白上FKRP12-rapamycin结合位点，从而可能像拉帕霉素一样对mTOR具有相同的抑制活性。因此，这些发现表明，BML-275通过靶向mTOR抑制诱导前列腺癌中的线粒体介导的凋亡和自噬。BML-275可能是前列腺癌治疗的潜在候选药物。版权所有 © 2023. Elsevier B.V.出版。

化疗是对结肠直肠癌（CRC）的一种重要的临床治疗方式。由转运蛋白介导的异常药物外流作为肿瘤细胞获取化疗抵抗力的关键途径。越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤发生和药物抵抗方面起着重要作用。然而，TAMs调控药物外流的具体机制仍然不清楚。在这里，我们发现TAMs通过细胞间互作介导的MRP1依赖性药物外流过程，使CRC细胞对5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗具有抵抗力。机制上，TAM分泌的C-C基序趋化因子配体17（CCL17）和CCL22通过膜受体CCR4激活CRC肿瘤细胞中的PI3K/AKT通路。具体地，AKT的磷酸化失活了IP3R并在内质网中引起钙离子聚集，进而激活ATF6并上调GRP78的表达。相应地，过量的GRP78可以与MRP1相互作用并促进其向细胞膜转位，导致TAM诱导的5-FU外流。综上所述，我们的结果表明，TAMs通过上调GRP78表达促进MRP1的膜转位和药物外流，从而促进CRC化疗抵抗力，为TAM引起的药物抵抗提供了直接证据。© 2023. 作者。

乳腺癌是全球重要的健康问题，寻找有效的治疗方法至关重要。癌症治疗的副作用，如手术、放疗和化疗，会降低患者的生活质量。最近，植物中的天然化合物因其安全性、低毒性和可能的疗效而引起了人们的关注，有潜力作为抗癌药物。石杉蕨菜（LC）是一种在热带地区和欧洲广泛分布的草本植物，以其多种药用特性而闻名。在本研究中，我们调查了LC水提取物（LC-WE）和LC乙醇提取物（LC-EE）对MCF-7人乳腺癌细胞的细胞毒性和凋亡效应。我们的结果显示，LC处理导致了对MCF-7细胞的剂量和时间依赖性的细胞毒性效应，表明其作为抗人乳腺癌药物的潜力。此外，我们观察到LC处理激活了与凋亡相关的蛋白质，包括BAX、Caspase-3和Caspase-9。这些结果表明，LC可能通过凋亡诱导机制来产生其对MCF-7乳腺癌细胞的细胞毒性效应。先前的研究已经显示了LC对不同类型的癌症具有抗癌潜力。然而，LC对人乳腺癌细胞的抗癌作用尚未得到研究。因此，我们的研究为LC作为抗乳腺癌药物的潜力提供了新的见解。总体而言，我们的结果强调LC作为一种有前景的天然化合物在乳腺癌治疗中的潜力。© 2023. The Author(s), under exclusive licence to Springer Science+Business Media, LLC, part of Springer Nature.

对弥漫性血管内凝血（DIC）的两种表型进行了系统回顾。DIC分为血栓性和纤溶性表型，其特征分别为血栓形成和出血。DIC与血栓性表型的主要病理是凝血的激活、抗凝能力不足、内皮损伤以及纤溶抑制剂-1（PAI-1）介导的纤溶抑制，导致微血管纤维栓塞和器官功能障碍。DIC与纤溶性表型定义为伴有明显血栓生成的大量凝血酶生成，与基本疾病引起的全身病理性高纤溶血症结合在一起，并由于过度的纤溶产物生成导致严重出血。三个主要的全身病理性高纤溶血症的病因机制包括：i）缺氧内皮细胞和丰富组织型纤溶酶原活化物（t-PA）贮存池中组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放加速；ii）癌细胞和内皮细胞上表达的特定蛋白质和受体增强纤溶酶原向纤溶酶的转化；和iii）替代性纤溶途径。通过DIC的诊断，即可诊断出伴随全身病理性高纤溶血症的DIC。诊断全身病理性高纤溶血症的重要指标包括纤维蛋白原水平的降低、纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物（FDP）的升高以及FDP/D二聚体比值。目前，关于DIC纤溶性表型的循证治疗策略的证据不足。止血纤酸（Tranexamic acid）似乎是治疗全身病理性高纤溶血症的少数有效方法之一。对于DIC纤溶性表型的病理机制的阐明、诊断标准的制定以及治疗策略的建立，是血栓形成和止血领域亟待解决的问题。The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commercial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).