原发性皮肤CD4+小/中型多形性T细胞淋巴增生性疾病（PC-SMTLD）被认为是一种具有争议性的皮肤疾病，被纳入皮肤T细胞淋巴瘤组，最常表现为孤立的结节和/或斑块，并具有特定的头颈偏好。由于PC-SMTLD和假性淋巴瘤（PL）之间存在较大的重叠，鉴别诊断通常具有挑战性。在多种癌症中，包括全身淋巴瘤，DNA的5位点甲基化和细胞内5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）水平的降低是一个关键的表观遗传事件。然而，它在皮肤淋巴瘤中的研究很少。作者旨在探讨差异5-hmC免疫染色作为鉴别PC-SMTLD和PL的有用标记的作用。在PL和PC-SMTLD中进行了免疫组化和免疫荧光分析的回顾性病例系列研究。结果显示，与PL相比，PC-SMTLD中5-hmC核染色显著减少（p < 0.0001）。通过半定量等级整合，在两个研究组中的最终5-hmC评分上存在统计学差异。5-hmC与CD4的免疫荧光共染色显示，在PC-SMTLD的CD4+淋巴细胞中5-hmC减少。研究样本规模较小。在CD4+淋巴细胞中5-hmC的免疫反应性极具推测性，支持其为PL的良性过程。此外，PC-SMTLD中5-hmC核染色的降低表明其淋巴增生状态，并有助于与PL进行鉴别诊断。 版权所有 © 2023 Sociedade Brasileira de Dermatologia. Elsevier España, S.L.U. 发表。版权所有。

预先手术诊断肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中泌尿上皮癌伴鳞状分化（UC w/SD）等变异组织学类型与纯UC的不同是至关重要的，因为它们的治疗策略存在显著差异。我们开发了一种无创的自动化机器学习（AutoML）模型，用于预先手术识别具有鳞状分化的UC w/SD与纯UC之间的差异。本研究纳入了进行基线膀胱MRI的119例MIBC患者，包括38例UC w/SD患者和81例纯UC患者。这些患者随机分配到训练集或测试集（3:1）。我们从训练集中建立了一个AutoML模型，使用T2加权成像的13个选择性放射组学特征、语义特征（ADC值）和临床特征（肿瘤长度、肿瘤分期、淋巴结转移情况），并进行了十折交叉验证。测试集用于验证提出的模型。计算ROC曲线下的面积（AUC）以评估模型。该AutoML模型能够在训练集（十折交叉验证AUC = 0.955，95％置信区间[CI]:0.944-0.965）和测试集（AUC = 0.932，95％CI: 0.812-1.000）中鲁棒地区分UC w/SD和纯UC。所提出的基于MRI的AutoML模型，结合了基线MRI的放射组学、语义和临床特征，可用于UC w/SD和纯UC的术前鉴别。这种基于MRI的自动化机器学习（AutoML）研究提供了一种无创且低成本的术前预测工具，可用于鉴别具有变异组织学的肌层浸润性膀胱癌患者，对于临床决策具有实用性。© 2023. 作者经欧洲放射学会独家许可。

为了描述儿童癌症临床试验起始的延迟及其与FDA批准的关系，我们使用了ClinicalTrials.gov创建了一个样本，该样本包括了从2006年到2011年开始在成年人中进行有效性测试的儿童相关癌症药物。我们描述了成年人有效性试验与儿童试验之间的延迟。我们还评估了在儿童中评估未获得批准的药物的比例，未获得批准的药物中在获得食品和药物管理局（FDA）批准之前未在儿童中进行评估的比例，以及较短的延迟是否与更大的效果大小或更高的批准概率相关联。在我们的样本中，185种药物中有34%在儿童中进行了评估；到达临床试验的中位延迟为4.16年。在所有药物中，有17%获得了FDA批准，其中41%在获得许可之前从未在儿童中进行过测试。在未获得批准的153种药物中，78%在儿童中未进行过评估。较早的测试并没有显著预测更高的反应率（p = 0.13）。未获得监管批准的药物较早进行了评估（未获得批准药物的延迟测试为3.0年，而获得批准药物的延迟测试为5.4年，p = 0.019）。癌症新药通常在经过成年人有效性评估后数年才在儿童中进行评估。这种延迟可能在儿童测试之前淘汰了一些缺乏良好药理学特征的药物。但是，一些被淘汰的药物可能在儿童适应症中有活性。需要进一步考虑用于优先考虑儿童测试的方法。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.

截至2023年4月，自1992年以来，美国食品药物管理局（FDA）对于癌症适应症共批准了23项加速批准，并于过去3年中有17项（占总数的74%）被撤回。这些适应症在欧盟的市场批准情况尚未报告。我们通过对FDA和欧洲药品管理局（EMA）的相关文件进行审查，旨在调查被FDA撤回的癌症加速批准是否在欧盟获得了市场批准，并比较EMA和FDA对这些适应症的批准历史。截至2023年4月20日，美国共有23项撤回的加速批准癌症适应症中，有9项（占总数的39%）在欧盟获得了类似适应症的市场批准。相比之下，欧盟只撤销了两个癌症适应症的条件性市场批准，这两个适应症在美国已不再批准。这些发现表明FDA和EMA之间在批准政策上存在差异，并暗示着美国的某些患者群体无法获得相关的医疗治疗，或者欧盟的某些患者群体在没有积极的利益风险平衡情况下接受药物治疗。通过增加两个机构之间的合作和信息共享，这些差异有望得到减少。 版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

应用携带抗CD19嵌合抗原受体（CAR）的T细胞的移植免疫疗法是治疗晚期B细胞恶性肿瘤的一种新方法。然而，肿瘤异质性、细胞因子释放综合征（CRS）和CAR-T细胞衰竭使肿瘤的CAR-T细胞疗法具有挑战性。气阴三魄三良 (SLS) 方剂在肿瘤治疗中有显著疗效，并且与肿瘤免疫疗法结合可以提高临床疗效。然而，SLS与免疫疗法的体外或体内药效评估尚无，其潜在的免疫学机制仍不清楚。本研究的目标是确定 SLS 作为抗CD19 CAR-T细胞辅助治疗的效应和潜在机制。 通过高效液相色谱法（HPLC），检测到 SLS 中的42种成分。使用TCMSP数据库，分析了16种具有药理活性的成分。预测的靶标包括IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α、CASP7和CASP9。体外研究显示，SLS 能剂量依赖性地促进未修饰T细胞和抗CD19 CAR-T细胞对Raji细胞系的杀伤作用。同时，SLS抑制未修饰T细胞和抗CD19 CAR-T细胞的衰竭，促进抗CD19 CAR-T细胞的增殖，降低IL-6、IL-10和TNF-α的水平，增加粒酶B的水平。体内研究显示，SLS有效提高了抗CD19 CAR-T细胞的抗肿瘤功能，延长了小鼠的生存时间，降低了IL-6、GM-CSF和IL-17的水平。随后的转录组分析显示，SLS抑制了T细胞的IL-17信号通路和凋亡信号通路。此外，SLS通过下调抗CD19 CAR-T细胞中的IL-17A、IL-6、TNF-α、GM-CSF、S100A8、CASP7、CASP9和CASP10的表达调节了IL-17信号通路和凋亡信号通路。SLS在改善B细胞淋巴瘤治疗中的抗CD19 CAR T细胞功能、增强这些细胞的杀伤能力、减少与炎症相关的潜在风险以及提供协同作用和减弱作用方面具有潜在的辅助作用。SLS的机制部分通过凋亡和IL-17信号通路实现（如IL-17A、IL-6、TNF-α、GM-CSF和粒酶B）。 版权所有 © 2023 by Elsevier B.V. 发表。

伊文肉瘤（EWS）是一种发生在骨骼或软组织中的恶性肿瘤，青少年和年轻成年患者以及后来的成年患者均有发病可能。尽管新诊断的非转移性EWS通常对治疗具有响应性，但复发病例存在无法满足的需求，目前尚无标准治疗方法。近期针对EWS的III期临床试验比较了7种与5种化疗药物，但未能改善生存率。为了延长EWS缓解的持久性，我们研究了3种非化疗辅助治疗药物候选药物与化疗联合使用。通过依赖锚定生长测定、基质无关腺瘤形成测定和EWS异种移植小鼠模型，我们调查了这些辅助药物的疗效。依诺沙星和恩替诺斯坦在长期体外和体内辅助研究中均表现出最佳效果。鉴于依诺沙星为FDA批准的抗生素，而恩替诺斯坦为尚未获得FDA批准的研究性药物，我们建议依诺沙星作为EWS患者进一步临床前和临床研究的辅助药物。© 2023. Springer Nature Limited.

特定的临床事件会降低预期寿命，并需要重新评估患者的治疗。描述与癌症诊断和临终生活相关的药物变化，并强调这种描述所面临的挑战和局限性。从所有丹麦2型糖尿病患者的队列中，我们使用倾向评分将2000年至2021年期间出现癌症的患者（n=41,745）与无癌症的患者（n=166,994）进行匹配。我们描述了他们从癌症诊断到死亡期间的药物使用情况。在癌症组，1年和5年的死亡率分别为51%和86%，而非癌症组分别为13%和59%。与癌症诊断和死亡相关的症状性药物（例如阿片类药物、苯二氮卓类药物）的使用增加了（每100个患者月增加10-60种新药物），而预防性药物的使用减少了（使用者减少了5-30%）。与诊断相关的变化主要发生在存活时间较短的患者（<2年）。相反，在临终前一年发生的变化与生存阶段的依赖程度较小，并且在最后几个月中有超过60%的患者使用了预防性药物。与癌症诊断相关的药物变化频繁，并与生存长度相关。结果展示了将分析结果锚定在事件或死亡上的挑战和有限的临床实用性。前者通过对具有完全不同疾病发展过程的患者之间的变化进行平均来削弱了结果，而后者则利用了医生不可获得的信息。尽管临终前药物变化很常见，但预防性药物通常会使用至死亡。©2023. 作者。

AP-1激活蛋白-1(AP-1)转录因子(TFs)与许多不同类型的癌症相关，并且在逻辑恶性肿瘤中是有前途的治疗靶点。然而，它们在多发性骨髓瘤(MM)中的作用机制仍不清楚。本研究确定并比较了MM患者和健康供者的CD138+单核细胞中AP-1家族成员JunB的mRNA和蛋白表达水平。在此基础上，我们研究了JUN/AP-1抑制剂T-5224对MM的作用。我们发现，T-5224对骨髓瘤的细胞毒性作用是由于其诱导细胞凋亡、抑制增殖和诱导细胞周期阻滞，通过增加caspase3/7的水平和同时抑制 IRF4/MYC轴。我们还注意到，通过siJunB介导的JUN/AP-1的缺失增强了MM细胞的凋亡并影响了细胞增殖。本研究使用PROMO软件预测了可能结合IRF4启动子区域的AP-1转录因子。我们证实了JunB/AP-1与IRF4之间的相关性。鉴于硼替佐米(BTZ)可以促进MM细胞中的IRF4降解，我们使用了BTZ与T-5224的联合治疗。T-5224和BTZ产生了协同效应，T-5224逆转了BTZ对MM细胞中CD138+的原发性耐药性的影响，部分原因是通过抑制IRF4/MYC轴。我们的结果表明，针对AP-1转录因子是治疗MM的有前途的策略。此外，利用T-5224同时靶向AP-1和IRF4可能是治疗这种临床上具有挑战性的MM亚群的协同策略。版权所有 © 2023. 由Elsevier B.V.出版。

立体定向消融放射治疗（SABR）是医学上无法手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准护理模式。其中的三分之一患者病情恶化，且很少使用化疗。我们质疑是否在标准护理SABR的基础上加入免疫检查点抑制剂（ICI）阿特珠单抗能够改善治疗效果。我们开展了一项多机构单臂I期研究（NCT02599454），纳入了20名患者，主要终点为最大耐受剂量（MTD）；次要终点为安全性、疗效性和探索性相关机制。治疗耐受性良好，阿特珠单抗的完整剂量为MTD（1200mg）。疗效信号包括17％的患者在ICI的两个周期后（SABR开始之前）出现早期反应。功能适应性免疫的生物标志物，包括肿瘤中T细胞的活化以及循环T细胞对离体刺激的反应，对治疗益处具有高度预测性。这些结果需要验证，并正在进行三期随机试验中进行测试。© 2023. Springer Nature Limited.

奥沙利铂在结直肠癌（CRC）化疗中被广泛应用，但其敏感性已成为限制疗效的主要障碍。许多文献报道Nrf2的活化促进了肿瘤化疗抗药性。本研究探讨了Nrf2抑制在奥沙利铂基于CRC的化疗敏感性中的作用和机制。在体外实验中，我们使用4-辛基琥珀酸（4-OI）激活Nrf2，并使用慢病毒在CRC细胞系中敲低Nrf2。通过测定细胞存活率、克隆形成、凋亡、活性氧物质产生和蛋白免疫印迹法，我们发现奥沙利铂和洛巴铂以剂量依赖的方式抑制HCT-116和LOVO细胞的生长，并促进Nrf2的表达。Nrf2激活剂4-OI降低了CRC细胞对奥沙利铂和洛巴铂的敏感性，而Nrf2敲低提高了CRC细胞对奥沙利铂和洛巴铂的敏感性。通过公共数据库，我们发现在CRC中，正常组织中GPX4的表达较低，而高GPX4表达预示着不良预后。同时，我们发现奥沙利铂在体外降低GPX4的表达。Nrf2敲低增强了奥沙利铂对GPX4和GSH含量的抑制作用，并增加了MDA含量，从而增强了奥沙利铂诱导的铁死亡。随后，我们发现奥沙利铂促进了GSDME-N的表达，并诱导了LDH、IL-1β和TNF-a的释放，而Nrf2敲低加重了GSDME介导的火焰菌素作用的发生。最后，我们发现Nrf2敲低增强了奥沙利铂对HCT116异种移植瘤生长的抑制作用。因此，我们的研究表明，Nrf2抑制通过促进铁死亡和火焰菌素死亡改善了CRC细胞对奥沙利铂的敏感性，为克服CRC化疗抗药性提供了新的靶点。© 2023. Springer Nature Limited.