人工诱导多能干细胞（hiPSCs）已广泛应用于心脏疾病模型、药物发现和再生医学领域，因为它们可以分化为特定患者的心肌细胞。长QT综合征3型（LQT3）是较为恶性的先天性长QT综合征（LQTS）变体之一，具有对钠通道的SCN5A增产作用。此外，LQTS基因中主要的致病变异是单核苷酸替换（错义）和小插入/缺失（INDEL）。CRISPR/Cas9基因组编辑已被用于创建等基因背景的等基因多能干细胞，以控制单核苷酸变异的致病性。在本研究中，我们描述了一个优化和快速的方案，利用核糖核酸蛋白（RNP）和单链寡核苷酸（ssODN）将杂合性LQT3特异变异引入健康对照hIPSCs中。根据该方案，我们成功筛选出带有杂合性LQT3致病变异（SCN5A±）的hiPSCs，筛选效率高（69个样本中的6个），并确认无离靶效应，正常核型，高碱性磷酸酶活性，未受到多能性的影响，并在2周内形成了体外胚胎体结构。此外，我们还提供了将hiPSCs成功分化为心肌细胞，并利用多电极阵列评估电生理特性的方案。该方案也适用于将其他特定疾病变异引入和/或纠正hiPSCs，以进行未来的药物筛选和基因治疗开发。©2023.作者。

以针对肿瘤中癌基因蛋白产物的药物干预作为治疗策略已被证明是一种有前途的方法。在罕见的遗传变异中，缺陷性淋巴瘤激酶（ALK）基因的重排，通常涉及一个2号染色体的倒位，导致与地中海生物的微管相关蛋白4（EML4）融合，从而引起ALK的异常表达和激活。已观察到ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）抑制自身磷酸化和信号转导，并产生抗肿瘤效应。目前，已研究了四代ALK阳性靶向药物，为患者提供了有希望的前景。本文的目的是提供对原型小分子ALK抑制剂在临床前和临床阶段合成和临床应用的全面调查，为进一步发展ALK抑制剂用于癌症治疗提供指导。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.

代谢重构对癌症的发生和进展至关重要。我们以前曾表明，依赖于一碳代谢的甲酸产生经常超过癌细胞的合成需求，导致甲酸溢出。此外，我们也表明，增加的细胞外甲酸浓度促进了脑胶质母细胞瘤细胞的体外浸润能力。在这里，我们用体外和体内实验来证实这些初步观察结果。我们还表明，暴露于外源性甲酸可以使癌细胞增加对侵袭表型的启动，从而在体内形成更多的转移瘤。我们的结果表明，肿瘤微环境内局部甲酸浓度的增加可能是促进转移的一个因素。此外，我们还描述了甲酸依赖的增强侵袭性与脂质代谢和基质金属蛋白酶活性适应之间的机制相互作用。我们的发现巩固了甲酸作为促进侵袭代谢产物的作用，并有需要进一步研究以更好地理解甲酸与脂质代谢之间的相互作用。版权所有 © 2023 作者。Elsevier Inc. 发行，保留所有版权。

本文从Tinospora crispa的藤蔓和叶子中分离出17种结构多样的克氏塔杂萜二萜类化合物，包括十种未描述的克氏塔杂萜二萜类化合物（tinopanoids K-T，1-10）和七种已知化合物（11-17）。化合物3不仅具有具有抗炎活性的γ-羟基-α，β-不饱和-γ-内酯的主要取代基，还具有C-3 / C-4的三元环氧结构。利用光谱数据解释阐明了克氏塔杂萜二萜化合物的平面结构和相对构型。化合物1、4、8和13的绝对构型由单晶X射线衍射确定，化合物3的绝对构型则是利用计算的ECD数据和相关对-溴苯甲酸酯的单晶X射线衍射确定的（3a）。随后，评估所有化合物对LPS激活的BV-2细胞产生的一氧化氮（NO）的抑制效果，化合物3和8表现出更好的NO抑制效果，IC50值分别为5.6和13.8μM，优于阳性对照米诺环素（Mino，IC50 = 22.9μM）。免疫印迹分析和qRT-PCR的对应结果表明，化合物3可以显著抑制可诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶2（COX-2）的蛋白表达，以及促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和白细胞介素1β（IL-1β）的mRNA水平。通过免疫印迹和免疫荧光分析，研究了化合物3发挥抗神经炎症作用的潜在机制。结果表明，化合物3通过抑制LPS诱导的神经炎症的信号转导和激活Heme Oxygenase-1 (HO-1)介导的信号途径，抑制了富含toll样受体4 (TLR4)的信号传导转录因子3（Stat3）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路。© 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

人工智能（AI）在医学领域，包括个体化医疗的病理评估方面，正迅速引起关注。在《癌细胞》杂志的这一期中，Wagner等人展示了基于转换器的深度学习在预测CRC生物标志物状态上的准确性优势。该研究对于提高临床诊断的效率和准确性，指导精准肿瘤学的治疗决策具有重要意义。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是乳腺肿瘤进展和转移中的重要因素。临床和临床前证据表明 zoledronate（ZOL）在乳腺癌转移预防中发挥了作用。此外，zoledronate 能够诱导单核细胞和巨噬细胞的炎症激活，这对癌症治疗可能是有利的。zoledronate 的固有骨向性限制了其在软组织和肿瘤中的可用性。本研究利用正位移小鼠乳腺癌模型评估了利用脂质体（EMP-LIP）将 zoledronate 定向靶向到肿瘤以修饰 TAM 激活的可能性。Triple-negative 乳腺癌4T1细胞接种于女性 Balb/c小鼠的第四乳腺脂肪垫中。根据治疗分为：车辆组、ZOL组、EMP-LIP组和脂质体封装 zoledronate (ZOL-LIP)组。治疗通过静脉注射（伴肿瘤切除）和腹腔注射（不伴肿瘤切除）进行。通过活体生物荧光成像 (IVIS) 和卡尺测量跟踪肿瘤生长。采用免疫组化和免疫荧光染色评估肿瘤浸润巨噬细胞。通过 Western Blotting 和 Taqman RT-qPCR 检测炎症转录因子和细胞因子的蛋白和 RNA 表达水平。脂质体封装 zoledronate (ZOL-LIP) 治疗抑制了 4T1 细胞的体外迁移。在体内，ZOL 和 ZOL-LIP 治疗均减少了肿瘤生长和血管生成标志物 CD34 的表达。长期的 ZOL-LIP 治疗导致转变为 M1 型巨噬细胞极化，增加 CD4 T 细胞浸润和 NF-κB 活化，表明肿瘤内炎症发生了变化，而 ZOL 治疗呈现类似但非显著的趋势。此外，与游离 ZOL 相比，ZOL-LIP 在骨中的双膦酸盐积蓄较低。结果表明，降低了骨中的双膦酸盐积蓄促进了 ZOL-LIP 的全身抗肿瘤效应，通过增加 TNBC 肿瘤中的炎症反应通过 M1 型巨噬细胞激活。

该研究评估了使用人工智能(Artificial Intelligence, AI)进行卵巢癌诊断或预后的发布研究质量，使用组织病理学数据。我们对PubMed、Scopus、Web of Science、Cochrane CENTRAL和WHO-ICTRP进行了系统搜索，截至2023年5月19日。包含标准要求AI在人类卵巢癌组织病理学图像中用于预后或诊断推断。我们使用PROBAST评估了偏倚风险。每个模型的信息被制表，并报告了总结统计数据。该研究已在PROSPERO（CRD42022334730）注册，并遵循PRISMA 2020报告准则。搜索识别到1573条记录，其中45条符合纳入标准。这些研究包含了80个感兴趣的模型，其中包括37个诊断模型、22个预后模型和21个其他诊断相关模型。常见任务包括治疗反应预测（11/80）、恶性状态分类（10/80）、染色量化（9/80）和组织亚型分类（7/80）。模型使用了从1-776名卵巢癌患者收集的1-1375张组织病理学切片进行开发。所有研究都存在高风险或不明风险的偏倚，其中最常见的原因是参与者招募的分析有限和报道不完整。在卵巢癌组织病理学图像的诊断或预后方面，AI应用的研究有限，并且没有证明任何模型已准备好进行实际实施。加速临床转化的关键方面包括透明和全面地报告数据来源和建模方法，以及利用交叉验证和外部验证进行改进的定量评估。此项工作由工程和物理科学研究委员会资助。© 2023. Nature Publishing Group UK.

胰腺导管腺癌（PDAC）是最恶性的肿瘤之一。内质网应激（ERS）在PDAC的进展中发挥着重要作用。本研究旨在鉴定PDAC中与ERS相关的基因，并建立可靠的风险模型，用于诊断、预后和免疫治疗反应以及探索潜在机制。我们从ArrayExpress、The Cancer Genome Atlas (TCGA)和Genotype-Tissue Expression (GTEx)数据库获得了转录谱和临床数据的PDAC队列。使用单变量Cox回归，LASSO回归和多变量Cox回归分析构建ERS相关的预后签名。应用CIBERSORT和ssGSEA算法探索预后签名与免疫细胞浸润和免疫相关通路之间的相关性。使用GDSC数据库和TIDE算法预测化疗和免疫治疗的反应，识别用于治疗PDAC患者的潜在药物。我们建立和验证了一个包含8个基因（HMOX1，TGFB1，JSRP1，GAPDH，CAV1，CHRNE，CD74和ERN2）的ERS相关的预后签名。高风险评分患者的预后结果较低风险评分患者差。低风险组的PDAC患者可能从免疫治疗中受益。Dasatinib和lapatinib可能在高风险PDAC患者中具有潜在的治疗意义。我们建立和验证了一个包含8个基因的ERS相关的预后签名，可以预测PDAC患者的总体生存结果，与免疫治疗的反应和抗肿瘤药物的敏感性密切相关，并有助于制定临床策略和进行个体化治疗。©2023. 作者。

基于抗体的成像质谱（IMC）是一种高度多重化的成像方法，可以捕获亚细胞分辨率下异质性空间蛋白质表达模式。我们在这里报道了通过DNA基于交换反应进行信号放大的IMC扩展到低丰度标记物的方法，即免疫-SABER。我们应用了SABER-IMC来同时对18个标记物进行免疫-SABER放大和20个标记物进行非放大的人类黑色素瘤肿瘤免疫微环境成像。SABER-IMC能够鉴定免疫细胞表型标记物，例如T细胞共受体及其配体，这些标记物在IMC中无法被检测到。© 2023. 作者。

携带酪氨酸激酶受体FLT3（FLT3-ITD）突变的急性髓系白血病（AML）患者预后差，易复发。FLT3-ITD保留在内质网（ER）并产生内在的蛋白质毒性应激。我们设计了一种基于蛋白质毒性应激的策略，通过低剂量的分化剂维甲酸（R）、蛋白酶体抑制剂硼替佐米（B）和氧化应激诱导剂三氧化二砷（A）的联合使用产生。我们将FLT3-ITD阳性的AML细胞用上述药物的低剂量治疗，单独或联合使用，并研究内质网和氧化应激的诱导情况。然后，我们在 vitro 平台上进行了相同实验，使用包括FLT3-ITD阳性AML细胞和骨髓基质细胞（BMSCs）在内的共培养系统，以评估微环境对AML克隆细胞的保护作用。最后，我们在人类FLT3-ITD阳性AML的同位型小鼠模型中测试了药物联合应用。RBA联合应用对FLT3-ITD阳性的AML细胞系和从患者中分离的原发细胞具有强烈的细胞毒活性，由于ER平衡紊乱和氧化应激的生成。当AML细胞与BMSCs共培养时，对RBA联合应用变得完全耐药。然而，我们可以通过使用高剂量的抗坏血酸（维生素C）作为辅助剂克服此类保护效应。重要的是，RBA加抗坏血酸的联合应用显著延长了人类FLT3-ITD阳性AML小鼠模型的寿命，且无毒副作用。此外，我们首次显示了治疗后AML与BMSCs之间的相互作用，涉及动力转导和YAP信号通路，表现为细胞骨架和细胞帽破坏、细胞核厚度增加以及转录共调控因子YAP在BMSCs的细胞质内重定位。我们的发现加强了我们先前的工作，指出诱导蛋白质毒性应激可能是FLT3-ITD阳性AML治疗的一种可能策略，并为在AML与BMSCs之间识别新的治疗靶点，包括机械转导和YAP信号通路，打开了可能性。 © 2023意大利国家癌症研究所“玛丽娜埃琳娜”。