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Cell Death & Disease
2023 Aug 30
AmyNSexauer,Gabriela...
DHODH: A promising target in the treatment of T-Acute Lymphoblastic Leukemia.
Cell Death & Disease
复发或难治性T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者预后不良，治疗选择有限。为了确定新的治疗靶点，我们利用依赖地图计划的数据，确定了DHODH（二氢乳酸酶）作为T-ALL中一种重要的代谢依赖性之一。DHODH催化新的嘌呤核苷酸合成的第四步。小分子抑制剂抑制DHODH会迅速耗尽细胞内嘌呤核苷酸储备，使细胞依赖于外源性救援。在救援不足的情况下，细胞内缺乏嘌呤核苷酸导致DNA和RNA合成受到抑制，细胞周期停滞，最终导致细胞死亡。T淋巴母细胞在DHODH抑制后对嘌呤缺乏表现出特异性和敏感性。我们在三个小鼠T-ALL模型中通过体外和体内实验证实了这种敏感性。我们发现，在DHODH抑制治疗时，某些T-ALL亚群似乎更加依赖氧化磷酸化。通过一系列代谢分析，我们展示了在嘌呤缺乏的环境中，白血病细胞的线粒体膜电位发生变化，并可能更高度依赖备用燃料来源。还研究了年轻小鼠正常T细胞发育的影响，表明DHODH抑制对发育中的胸腺没有永久损伤。这些变化表明了一种新的代谢脆弱性，使这些细胞与正常的T细胞和其他正常造血细胞区别开来，并提供了可利用的治疗机会。目前，临床级别的DHODH抑制剂已在人体临床试验中，显示了迅速推进该研究进入临床的潜力。© 2023年美国血液学会。
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ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY
2023 Aug 30
WeizhenWeng,YanLiu,Z...
Macrophage extracellular traps promote tumor-like biologic behaviors of fibroblast-like synoviocytes through cGAS-mediated PI3K/Akt signaling pathway in patients with rheumatoid arthritis.
ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY
类风湿性关节炎（RA）是一种以滑膜增生和骨破坏为特征的自身免疫性疾病。巨噬细胞外细胞陷阱（METs）在各种刺激下从巨噬细胞释放，并可能形成稳定的自身抗原-DNA复合物，加重自身抗体产生和自身免疫反应。我们旨在研究METs对RA-FLSs生物学行为的影响。RA患者的滑膜组织和类纤维样滑膜细胞（FLSs）被获取。应用免疫荧光、免疫组化和SYTOX Green染色检测滑膜和滑膜液中的ETs。用CCK-8、伤口愈合实验、Transwell实验和定量实时PCR（qPCR）检测RA-FLSs的细胞存活率、迁移、侵袭和细胞因子表达。进行RNA测序分析以探索其潜在机制，并使用免疫印迹验证其活跃的信号通路。我们发现，RA中ETs的形成丰富，并与抗CCP呈正相关。经纯化的METs刺激后，RA-FLSs表现出明显的促进肿瘤样生物学行为。RA-FLSs中的DNA传感器cGAS在METs刺激后被激活。RNA测序显示差异基因在PI3K/Akt信号通路中显著富集，cGAS抑制剂RU.521可有效逆转METs处理的RA-FLSs的肿瘤样生物学行为促进作用，并下调PI3K/Akt的激活。总之，我们的研究表明，METs通过cGAS介导的PI3K/Akt信号通路的激活，促进了RA-FLSs的病理生物学行为。这些发现为RA的发病机制和巨噬细胞调节RA-FLSs肿瘤样行为的机制提供了新的见解。© 2023年作者。由牛津大学出版社代表白细胞生物学学会出版。版权所有。如需授权，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。
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TRENDS IN CELL BIOLOGY
2023 Aug 28
IoannisSanidas,Micha...
Patterns in the tapestry of chromatin-bound RB.
TRENDS IN CELL BIOLOGY
RB介导的E2F调控是一个高度保守的细胞周期机制的组成部分。然而，RB的肿瘤抑制活性，如在动物发育中对RB的需求，是组织特异性的、上下文特定的，有时看起来与细胞增殖脱钩。RB基因组分布的详细新信息为RB功能的复杂性提供了新的视角，暗示其功能特异性的一部分来源于特定上下文中RB与染色质的关联。本文总结了最近的证据，显示RB在不同细胞周期阶段靶向不同类型的染色质调控元件。RB在S期之前控制传统的RB/E2F靶点，但当细胞增殖时，RB重新分布到细胞类型特异的染色质位点。我们讨论了新数据对RB研究的广泛影响。版权所有© 2023作者。由Elsevier出版有限公司发表。保留所有权利。
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TRENDS IN CELL BIOLOGY
2023 Aug 28
AuréliaHuyghe,AnetaT...
Cellular plasticity in reprogramming, rejuvenation and tumorigenesis: a pioneer TF perspective.
TRENDS IN CELL BIOLOGY
通过转录因子（TFs）Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc（OSKM）介导的体内重编程的多步骤过程，为重振和再生策略的发展带来了巨大的希望。然而，迄今为止开发的大部分方法都伴随着持续的肿瘤发生风险。在本文中，我们重点回顾了体内重编程的开创性效果，特别关注其对重振和再生的作用。我们讨论了先驱性转录因子活性如何产生细胞可塑性，这可能对诱导重编程、再生以及癌症的发生都至关重要。最后，我们强调在重编程过程中解耦细胞身份、可塑性和衰老的更好理解，可能为无肿瘤发生的重振/再生策略的开发铺平道路。
© 2023 The Authors. Published by Elsevier Ltd.. All rights reserved.
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SEMINARS IN IMMUNOLOGY
2023 Aug 28
JunweiHou,TianshengL...
Gasdermins and cancers.
SEMINARS IN IMMUNOLOGY
气形炮膜家族成员气形炮膜 (gasdermin) 的发现作为促发炎性细胞死亡的执行者，为炎症相关细胞死亡的研究开辟了新的途径。虽然炎性细胞死亡的研究自三十年前被发现以来主要集中在免疫细胞上，但积累的证据表明炎性细胞死亡在许多生物过程中起着重要的作用。其中一个例子是发现了气形炮膜介导的癌细胞炎性细胞死亡 (CCP)，这已成为肿瘤学中一个重要而前沿的领域。最近的研究表明，CCP诱导可使肿瘤微环境变热，从而引发强大的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。作为一种新发现的肿瘤细胞死亡形式，CCP为改善肿瘤治疗和开发新的药物提供了有希望的机会。然而，对于CCP的研究仍处于初级阶段，并且对于气形炮膜的表达、调控和激活的分子机制还没有完全理解。在本综述中，我们总结了癌症领域中对气形炮膜的最新研究进展，并提出免疫细胞炎性细胞死亡 (ICP) 和 CCP 的抗肿瘤效应取决于它们的持续时间、强度和在肿瘤微环境中经历炎性细胞死亡的细胞类型。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。
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PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 28
SaurabhMittal,SadiaS...
Quality by design engineered, enhanced anticancer activity of temozolomide and resveratrol coloaded NLC and brain targeting via lactoferrin conjugation in treatment of glioblastoma.
PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
高级星形细胞瘤中最危险的类型是胶质母细胞瘤多形性。该研究的目标是通过鼻腔递送来制备乳铁蛋白共轭替莫唑胺和白藜芦醇联合载药纳米脂质胶囊，用于胶质母细胞瘤的治疗和脑靶向。使用组合指数法确定了替莫唑胺和白藜芦醇的协同作用，选取了1：1的比例。使用质量设计方法（QbD）通过中心组合设计（CCRD）方法制备和优化纳米脂质胶囊，以最小的粒径、最大的透过率和最大的封闭率为目标。经优化的LTR-NLC具有期望的平均粒径（209.3 nm），窄的PDI，高的透过率（> 95％）和更好的封闭率（替莫唑胺为95.26％，白藜芦醇为87.59％）。通过体外渗透研究发现，LTR-NLC的渗透率达到了24小时为77.43％，替莫唑胺和白藜芦醇悬浮液的渗透率分别为25.76％和31.10％。相比药物悬浮液，纳米脂质胶囊的药物渗透增加了近3倍。LTR-NLC处理组的IC50值也显著更好。因此，根据该研究的发现，可以得出结论，LTR-NLC可能是胶质母细胞瘤治疗的有效制剂。
版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发表
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PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep
DAYeonLee,YeongrinKi...
Development of Genetically Engineered Feeder Cells for Natural Killer Cell Expansion.
PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
为了获取足够数量且高质量的自然杀伤细胞（NK细胞），我们采用了合成生物学技术开发了供给细胞。将K562细胞工程改造以表达膜结合的IL-2（mbIL2）或IL-13（mbIL13）。将从外周血单个核细胞（PBMCs）中分离的人类原代NK细胞与这些供给细胞共同培养，与K562母细胞相比，显著增加了激活的NK细胞的数量。通过流式细胞术（FACS）分析，显示在K562-mbIL2或mbIL13细胞上扩增的NK细胞表面丰富了NKG2D激活受体。与用正常K562细胞培养的NK细胞相比，K562-mbIL2或mbIL13细胞扩增的NK细胞对癌细胞的溶解作用更加有效。利用与我们的供给细胞共同培养的NK细胞，我们开发了抗CD19嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞。它们对CD19阳性癌细胞系表现出强大的细胞毒作用。我们的新开发的供给细胞可以为NK细胞疗法提供有用的工具。版权所有© 2023国际抗癌研究所（George J. Delinasios 博士）。
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Parasites & Vectors
2023 Aug
MinoruYamada,FumiMur...
A case of hepatic anisakidosis caused by Anisakis pegreffii mimicking liver cancer.
Parasites & Vectors
胃外异柱虫感染罕见。在此我们报告了一例基于分子鉴定诊断为肝脏异柱虫感染的Anisakis pegreffii感染病例。一名71岁的男性患者在腹部超声、计算机断层扫描和磁共振成像中出现一直径为20毫米的低密度区域，位于肝脏第6节段，手术切除的病理标本显示有一个含有线虫幼虫的坏死性嗜酸性肉芽肿，可能是一只异柱虫幼虫。分子和系统发育分析证明了这些Anisakis幼虫属于A. pegreffii。本研究结果将有助于在组织病理切片中鉴定和描述未知的异柱虫物种。
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New Biotechnology
2023 Aug 28
CamilaLeal-Lopes,Sar...
High throughput purification of monoclonal recombinant antibodies using a Protein-A coated membrane plate system.
New Biotechnology
单克隆抗体（mAbs）的治疗应用范围广泛，从癌症治疗到免疫介导的疾病，涵盖感染和心血管疾病等。改进的治疗性抗体发现方法的发展加速了大量mAbs的识别：一个发现项目可以深入挖掘，并针对感兴趣的靶标产生数百甚至数千个潜在的抗体线索。需要高通量的mAb表达和纯化方法来快速验证这些线索。在本研究中，我们描述了一种以蛋白A涂层膜板系统，Purexa™ AHT膜板，用于对数百个重组mAbs进行可靠的制备纯化，无需自动化。高效率（>80%）的恢复产生了足够的mAb用于下游筛选分析，如ELISA和表面等离子共振（SPR）。这个新系统使得无论操作规模如何，都可以及时地对发现项目中的数百个主导抗体进行功能验证。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。
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MOLECULAR CELL
2023 Aug 24
RobertVSwanda,Quanqu...
Lysosomal cystine governs ferroptosis sensitivity in cancer via cysteine stress response.
MOLECULAR CELL
氨基酸半胱氨酸及其氧化二聚体半胱氨酸被普遍认为在代谢功能上具有同义性。半胱氨酸缺乏不仅引起氨基酸反应，而且还触发非凋亡细胞死亡方式的铁死亡。在这里，我们报告了与一般氨基酸饥饿不同的是，缺乏半胱氨酸引起转录水平上的ATF4诱导。出乎意料的是，是溶酶体内半胱氨酸短缺而不是细胞质内半胱氨酸引发了适应性ATF4反应。溶酶体-核信号途径涉及芳香烃受体（AhR），通过吲哚酮途径感知溶酶体内的半胱氨酸。阻断溶酶体内半胱氨酸外流会削弱ATF4诱导并增加对铁死亡的敏感性。为了增强癌症中的铁死亡，我们开发了一种合成mRNA试剂CysRx，将细胞质内的半胱氨酸转化为溶酶体内的半胱氨酸。CysRx最大程度地促进了癌细胞中的铁死亡，并有效抑制了体内肿瘤生长。因此，细胞内营养再编程具有在癌症中诱导选择性铁死亡而不引起全身饥饿的潜力。版权所有© 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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