麦克尔细胞聚病毒（MCPyV）与大约80%的麦克尔细胞癌（MCC）病例相关，MCC是一种侵袭性的皮肤癌。在过去的二十年里，MCC的发病率翻了三倍，但目前有效的靶向治疗方法很少。对MCPyV生命周期和致癌机制的更深入理解是揭示MCC预防和治疗新策略的关键。MCPyV的感染和致癌依赖于早期病毒致癌蛋白的表达，这些蛋白推动病毒生命周期和MCPyV+ MCC肿瘤细胞的生长。迄今为止，调控MCPyV致癌基因转录的分子机制大多未被表征。在本研究中，我们调查了MCPyV早期转录的调控方式，以支持病毒感染和MCC肿瘤发生。我们的研究确定了多个细胞因子在MCPyV基因表达控制中的作用。抑制剂筛选实验揭示了组蛋白乙酰转移酶p300和CBP正调控MCPyV转录。他们通过共同激活转录因子NF-κB调控病毒基因表达，该转录因子与病毒基因组结合，以负反馈环形式严格控制MCPyV致癌基因表达。此外，我们发现特异性靶向p300/CBP组蛋白乙酰转移酶活性的小分子抑制剂能够有效阻断MCPyV肿瘤抗原的表达和MCPyV+ MCC细胞增殖。总之，我们的研究确定了调控MCPyV转录的关键细胞因子，为了解调控MCPyV转录的机制、定义其传染性宿主细胞竞争性以及致癌潜力提供了基础。我们的研究还通过特异性阻断MCPyV致癌基因表达和MCC肿瘤生长鉴定了一种新颖的MCPyV+ MCC治疗策略。 版权：© 2023 杨等人。本文是根据创作共享署名许可下的开放获取文章，请在任何媒介中自由使用、分享和复制，只要保留原作者和出处的署名。

碳纳米角(horns)（CNH）包裹顺铂的纳米制剂是一种有前景用于绕过药物消散并特异性地在肿瘤部位积累的方法。本文使用偏向分子动力学模拟来分析顺铂负载的CNH通过乳腺癌细胞膜原型的跨膜转运。模拟结果揭示了一个四阶段的机制：接近、插入、渗透、内化。尽管纳米载体对膜的结构干扰最小，但跨膜转运的平均自由能垒为55.2 kcal mol-1, 表明被动传输的动力学上不利。相反，自由能曲线揭示了膜的极性头部区域在插入阶段存在-6.8 kcal mol-1的潜在吸引井，这可能增强药物在肿瘤部位的滞留；因此，最有可能的顺铂输送机制应涉及CNH吸附和在癌细胞表面保持，其中顺铂被缓慢释放并被被动地通过细胞膜转运。

多项研究表明，与单纯手术相比，新辅助化疗和辅助化疗在上尿路移行细胞癌患者中具有显著的疗效。然而，目前尚无任何临床试验证实新辅助化疗或辅助化疗在围手术期结果方面的优越性。我们进行了回顾性分析，包括164例接受根治性肾输尿管切除术并接受围手术化疗的上尿路移行细胞癌患者。其中，65例（39.6%）接受新辅助化疗，99例（60.4%）接受辅助化疗。采用Kaplan-Meier方法计算了无复发生存率和癌特异性生存率。此外，我们进行了Cox回归分析，评估了无复发生存率和癌特异性生存率的风险因素。新辅助化疗组中病理分期下降37％。然而，在该队列中未观察到病理完全缓解。Kaplan-Meier曲线显示，接受辅助化疗的患者无论在无复发生存率还是癌特异性生存率方面都显著降低。多变量Cox回归分析表明，接受辅助化疗的患者与较低的无复发生存率和癌特异性生存率显著相关。本研究提示，在高风险上尿路移行细胞癌患者中，新辅助化疗可能比辅助化疗更有效。© 2023作者。由牛津大学出版社出版。版权所有。如需获得权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

PEG化是延长阳离子脂质体在血液中循环时间的常用方法。然而，PEG化与"PEG困境"相关，阻碍其与肿瘤细胞的结合和摄取。可切除的PEG产物是解决这个问题的可能方案。在当前研究中，制备了表面结合基质金属蛋白酶-2（MMP-2）敏感的八肽链-PEG衍生物的多柔比星加载的阳离子脂质体（Dox-CLs），并将其与非PEG化和PEG化的脂质体进行了尺寸、表面电荷、药物包封和释放、摄取、体内药代动力学和抗癌活性方面的比较。假设在肿瘤微环境中过度表达的MMP-2诱导PEG脱屏蔽，增加保护脂质体与细胞膜的相互作用，提高其被肿瘤细胞/血管摄取。MMP2响应型Dox-CLs的粒径约为115-140nm，表面电荷约为+25mv，封装效率约为85-95%。体外细胞毒性评估显示，相比于其不可切除的PEG包被对照物和Caelyx®，可切除的PEG可水解脂质体摄取和细胞毒性显著增强。此外，鸡子绒膜寻常疣膜实验证实Dox-CLs具有出色的抗血管生成能力，可靶向和预防肿瘤的新生血管形成。另外，体内研究显示PEG可水解Dox-CLs对小鼠结肠癌具有显著的治疗效果，且血液学和组织病理学毒性可忽略。总之，我们的结果表明，MMP2响应型Dox-CLs可能成为改善肿瘤药物传递和摄取的有前途的方法。

肿瘤溶解病毒能够选择性地溶解肝脏中的肿瘤细胞，而不会杀死正常的肝细胞，并同时激活免疫反应。肿瘤溶解病毒疗法有望彻底改变肝癌治疗的模式，包括肝细胞癌（HCC）这种最常见和最致命的恶性肿瘤。本研究利用反向遗传学技术，将PR8病毒的NA片段与源自人类端粒酶逆转录酶的GV1001肽进行负载。在体外评估了重组溶瘤病毒的治疗效果之后，又对HCC小鼠进行了体内研究。通过测序验证了重组病毒基因序列，通过血凝试验检测了病毒毒力，基于TCID50确定了病毒毒力。通过电子显微镜观察了病毒的形态结构，并通过细胞免疫荧光法对GV1001肽进行了定位。体外实验表明，重组溶瘤病毒对培养的HCC细胞和正常肝细胞具有选择性细胞毒性，只杀死了肿瘤细胞而未对正常细胞产生显著影响。与体外实验结果一致，重组溶瘤流感病毒在小鼠体内显著抑制了肝肿瘤的生长，同时诱导了抗肿瘤免疫反应，包括CD4+和CD8+T淋巴细胞数量的增加，并改善了小鼠的生存率。我们的结果表明，携带GV1001的溶瘤流感病毒是治疗HCC患者的一种有前景的免疫疗法。

高21基因复发风险评分（RS）和高Ki-67水平是雌激素受体（ER）阳性ERBB2阴性（ER+/ERBB-）乳腺癌患者的不良预后因素，然而两者之间存在差异。对于这两个生物标志物的生存差异还不十分了解。本研究旨在评估ER+/ERBB-乳腺癌低RS患者中RS和Ki-67表达以及Ki-67表达与无复发生存之间的关联。该队列研究包括韩国两家医院2010年3月至2020年12月接受21基因RS检测的ER+/ERBB2-乳腺癌患者。研究指标为复发风险评分和Ki-67水平。采用Cox比例风险回归模型考察Ki-67与无复发生存（RFS）的关联，并采用二元逻辑回归模型考察Ki-67与继发内分泌耐药的关联。高Ki-67表达定义为大于等于20%，低基因组风险定义为RS不超过25。继发内分泌耐药定义为至少2年内分泌治疗之后且在5年辅助内分泌治疗结束后的第一年期间发生的乳腺癌复发。共纳入2295例女性患者（平均[标准差]年龄，49.8[9.3]岁），其中有1948例（84.9%）属于低基因组风险组，1425例（62.1%）Ki-67水平较低。中位随访期为40个月（范围：0-140个月）。RS和Ki-67水平呈中等相关（R=0.455，P<0.001）。Ki-67水平较低的患者中，有1341例（94.1%）RS较低，而Ki-67水平较高的870例患者中有607例（69.8%）RS较低。在RS较低的患者中，根据Ki-67水平，RFS存在显著差异（低Ki-67，98.5% vs 高Ki-67，96.5%；P=0.002）。在1807例未接受化疗的低基因组风险患者中，高Ki-67水平与复发独立相关（风险比，2.51；95%置信区间，1.27-4.96；P=0.008）。根据Ki-67水平，3年后的复发存在显著差异（低Ki-67，98.7% vs 高Ki-67，95.7%；P=0.003），而在3年内的复发没有差异（低Ki-67，99.3% vs 高Ki-67，99.3%；P=0.90）。此外，在未接受化疗的低RS患者中，Ki-67与继发内分泌耐药相关（比值比，2.49；95%置信区间，1.13-5.50；P=0.02）。在这项针对ER+/ERBB2-乳腺癌患者的队列研究中，Ki-67与RS之间存在中等相关，低基因组风险患者中高Ki-67水平与继发内分泌耐药风险增加相关。

Dovitinib 是一种 VEGFR1-3、PDGFR、FGFR1/3、c-KIT、FLT3 和拓扑异构酶1和2 的受体酪氨酸激酶抑制剂。药物反应预测生物标志物算法（DRP）或 DRP-Dovitinib正作为 dovitinib 的伴随诊断试剂进行开发，并且已进行回顾性的应用。该研究中获取了肾细胞癌患者的同意后的存档肿瘤样本，用于对比比较 dovitinib 和索拉非尼的3期试验，并应用了 DRP-Dovitinib。该生物标志物算法结合了与 vitro 对 dovitinib 敏感性或耐药性相关的58条信使RNA的表达，包括与 FGFR、PDGF、VEGF、PI3K/Akt/mTOR 和拓扑异构酶途径以及 ABC 药物转运相关的基因，并提供了0-100%之间的可能性评分。DRP-Dovitinib 将接受 dovitinib 治疗的肾细胞癌患者分为两组，即敏感组（n = 49，DRP 评分 > 50%）和耐药组（n = 86，DRP 评分 ≤ 50%）。将 DRP 敏感人群与未筛选的索拉非尼组（n = 286）进行比较。DRP 敏感 dovitinib组的中位无进展生存期（PFS）为3.8个月，与索拉非尼组的中位无进展生存期（PFS）为3.6个月（风险比0.71，95% CI 0.51-1.01）。DRP 敏感 dovitinib组的中位总生存期（OS）为15.0个月，索拉非尼组为11.2个月（风险比0.69，95% CI 0.48-0.99）。随着 DRP 评分的增加，观察到的临床效益也增加。以67%为截断点，dovitinib 组的中位 OS 为 20.6 个月，中位 PFS 为 5.7 个月。通过对 dovitinib 的五个规模较小的2期试验进行确认，结果显示出类似的趋势。DRP-Dovitinib 有望成为一种潜在的生物标志物，用于识别进展期肾细胞癌患者中最有可能从 dovitinib 治疗中获得临床效益的人群，在需要进一步通过对肾细胞癌患者进行独立前瞻性试验来确认的情况下。版权声明：©2023年Knudsen等人。这是一篇以创作共用许可证发表的开放获取论文，允许任何媒介的自由使用、分发和复制，前提是原作者和来源得到了适当的署名。

在之前的研究中，我们报道了在乳腺癌早期部位的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的ATP产生速率降低以及对氧化磷酸化的依赖程度增加。由于这些变化可能是由于代谢应激时AMP激活的蛋白激酶（AMPK）和葡萄糖转运蛋白1（Glut1）的激活引起的，所以我们调查了TAM是否表达AMPK、Glut1以及其他代谢应激的指标pkm2。结果表明，TAM显著表达pkm2、Glut1和AMPK。 体外与4T1、EMT6和168共培养的骨髓源性巨噬细胞（BMDM）同样表现出pkm2、Glut1和AMPK的表达增加。此外，乳酸在这三种肿瘤中均高水平表达，在BMDM中引发了这些基因的表达，暗示乳酸可能在这些TAM中引发代谢应激反应。然而，这三种不同的乳腺癌模型受益于不同的靶向策略。巨噬细胞消除研究显示TAM促进了EMT6肿瘤的生长和4T1肿瘤的转移。靶向应激反应的整合应激反应抑制剂（ISRIB），它针对eIF2，影响了168肿瘤的进展，而ISRIB和针对乳酸脱氢酶的FX-11影响了4T1肿瘤的进展和转移。 总结这些数据表明，靶向TAM或早期肿瘤部位的代谢可以影响肿瘤的进展。然而，不同的反应变异性凸显了巨噬细胞的影响在三种不同的同基因乳腺癌模型中的差异。

膀胱癌（BLCA）在全球范围内影响着数百万人，发病率和死亡率均较高。铁死亡证明是一种由氧化应激引发的新型细胞死亡过程。我们从GEO数据库的GSE169379中获取了25个单核RNA测序（snRNA-seq）样本。我们从TCGA和GEO数据库中获取了不同的BLCA患者队列用于模型训练和验证。我们从FerrDb数据库中选择了369个与铁死亡相关的基因（FRGs）。通过AUCell分析为所有细胞类型分配了铁死亡评分。我们进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA）、COX和LASSO回归分析，以保留和确定具有预后价值的基因。使用多种生物信息学方法描述了免疫浸润的特征。我们进行了一系列的克隆形成分析、流式细胞术和免疫印迹（WB）分析，以确定SKAP1在BLCA中的作用。我们根据铁死亡活性评分将细胞分为高铁死亡组和低铁死亡组，然后通过差异表达分析筛选了与铁死亡最相关的2150个基因，这些基因与紫外线诱导的DNA损伤、雄性激素反应、脂肪酸代谢和缺氧相关。随后，WGCNA算法从这2150个基因中进一步筛选了741个铁死亡相关基因用于构建预测模型。我们使用Lasso-Cox回归分析构建了预测模型，并获得由JUN、SYT1、MAP3K8、GALNT14、TCIRG1和SKAP1组成的预测模型。接下来，我们构建了一个整合了临床因素的直观图模型，以提高准确性。此外，我们对不同亚组进行了药物敏感性分析，发现Staurosporine、Rapamycin、Gemcitabine和BI-2536可能成为高风险人群药物治疗的候选药物。ESTIMATE结果显示低风险组中间质得分、免疫得分和ESTIMATE得分较高，表明该组的整体免疫水平和肿瘤微环境（TME）的免疫原性更高，而肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）分析证实了低风险组对免疫疗法的更好应答。最后，我们选择了预测基因中的SKAP1进行体外验证，并发现SKAP1直接调节了BLCA细胞的增殖和凋亡。我们确定了一组六个基因（JUN、SYT1、MAP3K8、GALNT14、TCIRG1和SKAP1），它们在区分具有不同预后的BLCA患者方面表现出显著的潜力。此外，我们揭示了SKAP1在BLCA细胞增殖和凋亡中的直接调控作用，为FRGs在BLCA发病机制中的作用提供了一些线索。© 2023 Wiley Periodicals LLC.

CRISPR-Cas9已经被探索作为下调靶基因的治疗药物，控制递送Cas9核糖核蛋白（RNP）对治疗效果至关重要，但仍然存在挑战。在这里，我们报道了DNA纳米结构（NF）的级联动态装配/解聚，实现了对Cas9 RNP的控制递送。NF是用丙烯酰胺修饰的DNA制备而成，启动了级联杂交链反应（HCR）。通过HCR，将单导RNA并入到NF中，同时扩张了NF的内部空间，方便Cas9蛋白的装载。NF设计了亲水性酰胺和疏水性异丙基，实现了动态肿胀和聚集。通过引入含有二硫键的N,N-双（丙烯酰基）胞嘧胺， NF能够响应癌细胞内的谷胱甘肽引发完全解聚。体外和体内研究结果表明，该方法在癌细胞中具有高基因编辑效率，在正常细胞中具有低毒性，在乳腺癌小鼠模型中具有明显的抗肿瘤效果。