树突状细胞的成熟信号受到炎症环境和细胞因子（如白细胞介素-6和其下游组分）的抑制。因此，向树突状细胞引入合适的抗原至关重要。然而，减轻抑制性肿瘤微环境的严重程度也是不可或缺的。本研究检验了淋巴细胞抗原6家族成员E（LY6E）波尔斯的成熟树突状细胞（LPMDCs）与吡格列酮联合治疗结直肠癌（CRC），以提高癌症治疗的效果，可能通过吡格列酮在抑制白细胞介素-6/STAT3通路方面发挥作用。树突状细胞源自小鼠骨髓，经淋巴细胞抗原6家族成员E多肽处理后，评估抗原特异性T细胞增殖和Annexin/PI细胞毒性分析。通过实时聚合酶链反应（PCR）在体外评估吡格列酮对白细胞介素（IL）-6/STAT3的影响。然后，通过皮下注射小鼠结肠癌细胞系CT26建立CRC模型，对治疗后的肿瘤、脾脏和淋巴结样本进行组织病理学、ELISA和实时PCR分析。体外结果显示波尔斯的溶菌酶处理树突状细胞对CD3-8双阳性脾细胞增殖和诱导免疫原性细胞死亡反应具有潜力，而吡格列酮则降低了结直肠细胞系中IL-6/STAT3的表达。在动物模型中，接受LPMDCs和吡格列酮联合治疗的受体显示出高水平的肿瘤浸润淋巴细胞。观察到波尔斯的溶菌酶处理树突状细胞和联合治疗组中，IL-12和干扰素-γ（IFN-γ）水平的上升，以及延长的存活期。吡格列酮可以有效改善肿瘤微环境的免疫抑制特征，主要通过IL-6发挥作用。因此，将该药物与LPMDCs联合应用，在挑战肿瘤的动物模型中引发了显著的CD8阳性反应。© 2023 作者。

TAF1B（TATA Box结合蛋白（TBP）相关因子）是调节rDNA活性、应激反应和细胞周期的RNA聚合酶。然而，TAF1B在肝细胞癌（HCC）进展中的功能尚不清楚。本研究旨在表征TAF1B在调节HCC中核仁应激的关键作用和分子机制。我们基于癌症基因组图谱（TCGA）数据库、临床肝细胞癌患者的肿瘤和癌旁组织样本以及典型肝细胞癌，分析了TAF1B在肝细胞癌中的差异表达和预后价值。我们通过TAF1B在HepG2和SMMC-7721细胞中的克隆形成、细胞凋亡和Western blotting（WB）检测凋亡标记蛋白来检测细胞增殖和凋亡的差异表达。同时，我们通过WB方法研究了TAF1B敲低对前启动复合物（PIC）功能的影响，通过Co-IP和ChIP实验证明了复合物之间的相互作用以及对rDNA活性的影响。免疫荧光染色实验测量了核仁应激标记蛋白的表达，荧光原位杂交实验证实了rDNA活性，qRT-PCR实验证明了前rRNA水平的变化。在分子机制方面，我们研究了p53和miR-101在调节核仁应激和凋亡中的作用。最后，在裸鼠移植瘤模型中观察TAF1B敲低对肿瘤生长、细胞凋亡和p53表达的影响。我们发现TAF1B在肝细胞癌中高度表达，并与HCC患者的不良预后相关。TAF1B的减少通过p53-miR-101的正负反馈机制在肝细胞癌细胞中调节核仁应激和凋亡。RNA聚合酶I转录抑制诱导了miR-101的转录后激活，该过程依赖于p53。反过来，miR-101通过直接抑制p53介导的PARP通路形成负反馈。这些发现扩展了我们对TAF1B介导的核仁应激在肝细胞癌中的功能的理解，可能为探索HCC中潜在治疗靶点提供新的生物标志物。版权所有 © 2023 Chen、Gao、Jiang、Sheng、Wu、Zheng、Zhai、Yuan、Liu、Xu、Qian 、Xu、Fang和Zhang。

多样化的空间谱学技术的发展，为了解癌症发病机制提供了前所未有的视角。在这里，我们首次进行了关于导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）进展所伴随的空间转录组学和空间代谢组学变化的跨物种综合评估，IPMN是胰腺导管腺癌（PDAC）的真正囊性前体。我们用人类切除的IPMN组织（N= 23）以及IPMN小鼠突变Kras; Gnas模型的胰腺进行了基于基质辅助激光解析/电离（MALDI）质谱（MS）的空间成像和Visium空间转录组学（ST）（10X Genomics）分析。结论进一步与89例组织学确认为IPMN的患者囊性液体的脂质组分析，以及PDAC和正常组织的单细胞和批量转录组学数据进行了比较。IPMN组织的MALDI-MS分析揭示了长链羟基化硫酰胺，特别是C24：0（OH）和C24：1（OH）物种，在IPMN和PDAC肿瘤上皮中选择性富集。集成的ST分析证实，参与硫酸酯生物合成的配基转录本（包括UGT8，Gal3St1和FA2H）与硫酸酯富集区域共定位。囊性液体的脂质组分析确定了几种硫酸酯物种，包括C24：0（OH）和C24：1（OH）物种，在IPMN/PDAC患者中显著升高，与低级IPMN患者相比。通过选择性半乳糖脂合成酶抑制剂UGT8-IN-1去靶向硫酸酯代谢，造成细胞质内的致命噬菌体和随后的癌细胞死亡，这在体外实验中得到验证，并且减弱了突变Kras; Gnas异种移植瘤的肿瘤生长。UGT8和FA2H的转录水平也在PDAC转录组学数据集中显著富集，与非癌变区域相比，升高的肿瘤UGT8预示整体生存不良。增强的硫酸酯代谢是胰腺囊性前癌病变的早期代谢变化，并且在浸润性肿瘤中持续存在。靶向硫酸酯生物合成可能代表一种可操作的癌症干预漏洞。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一种进行性形式，可引起肝硬化和肝细胞性肝癌。铁是体内必需的微量元素，但是过多的铁会导致组织损伤和功能障碍。NASH患者常常出现铁超负荷现象，并且肝脏中积累的铁量与NASH的组织学严重程度呈正相关。铁依赖性细胞死亡的一种新形式——铁过量引起的镁铁蛋白质，是由于脂质过氧化和氧化应激的积聚引起的，并与NASH相关。此外，镁铁蛋白质与细胞自我降解过程——嗜废细胞杀伤作用密切相关。虽然嗜废细胞杀伤作用具有许多有益的效果，但它也可能对机体有害，比如引起镁铁蛋白质。目前尚不清楚铁超负荷是否通过嗜废细胞杀伤作用加重了NASH的病情。本研究旨在确定铁超负荷通过嗜废细胞杀伤作用引起着镁铁蛋白质并加重NASH的机制。将特约高血压倾向于中风的自发性高血压大鼠（SHRSP5/Dmcr）分为两组，并喂养高脂高胆固醇（HFC）饮食八周。针对铁组，还注射了铁葡萄糖酸盐。进行了血液分析、组织学染色、钙酶活性测定、定量逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫荧光染色和电子显微镜检查等实验。结果表明，铁超负荷通过转录因子EB（TFEB）的核转位促进了嗜废细胞杀伤作用，并引起镁铁蛋白质（即镁铁蛋白质的自噬降解）。此外，HFC饮食还引起了脂肪滴泡的嗜废细胞杀伤作用（即脂肪滴泡的自噬降解）。铁组还表现出促进的镁铁蛋白质和加重的肝炎和纤维化。总之，铁超负荷通过加速镁铁蛋白质和脂肪滴泡的自噬降解，加重了NASH的病理变化。这些结果表明，抑制自噬和镁铁蛋白质具有治疗NASH的潜力。

失败类型可能预测对第二种生物制剂的反应。我们评估了接受第二种肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）或非TNFi治疗的患者对初始TNFi治疗失败的反应，无论是初级失败还是继发性失败。研究对象为类风湿性关节炎患者，没有接受过生物制剂治疗，且临床疾病活动指数（CDAI）>10，先开始使用第一种TNFi治疗≥3个月，然后转为使用第二种生物制剂。继发性失败的定义为患者连续两次CDAI较低后，持续处于中度/重度CDAI状态下转换为第二种生物制剂。初级失败的定义是指没有满足继发性失败的定义，或在治疗3个月后至少有1次中度/重度CDAI的情况。我们采用多变量逻辑回归分析比较初级与继发性失败在转换后6个月达到CDAI≤10（主要结局）和达到最小临床重要差异（次要结局）的比率。 共有462名患者纳入研究，64.3%因初级失败而停用第一种TNFi，35.7%因继发性失败而停用。初级失败患者疾病更为严重（CDAI平均值26.39 vs. 21.61；p < 0.001）。无论选择第二种药物，继发性失败患者达到CDAI≤10（优势比4.367；95%置信区间2.428-7.856）和实现最小临床重要差异（优势比2.851；95%置信区间1.619-5.020）的可能性显著高于初级失败患者。 与初级失败患者相比，对第一种TNFi失败的类风湿性关节炎患者对第二种生物制剂的反应更好，无论选择哪种生物制剂。 © 2023 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。

犬色素性病毒斑（PVPs）是由犬乳头瘤病毒（CPVs）引起的增生性表皮病变。尽管这些病变是良性的，但恶性转化的报道有所增加。文献中报道的案例很少，主要集中在基因组测序方面。本研究的目的是收集有关PVPs的流行病学、临床病理特征和基因分型的数据。回顾性检索了55例犬PVPs并进行了组织学评价。有33例病例有随访。中位年龄为6.5岁，哈巴狗是最常见的品种（25%）。有4种临床表现：单个病变（24%），多个病变（75%）在一个（41%）或不同部位（34%），以及全身泛发病变（24%）。腹部和腋窝是最常见的部位。在单个病变中，常规手术后未观察到复发，而对于多个病变报告的不同医疗方法并不成功。有3例报告了自发性消退。在55个病变中，有5个（9%）与PVPs相邻的肿瘤病变，并有1只狗因浸润性鳞状细胞癌（SCC）而安乐死。用于诊断的最有用的组织病理学特征是波浪状轮廓、表皮刺、过度颗粒化和过度色素沉着。16例中的14例（87%）存在L1免疫标记。测序显示，16例中有10例与CPV-9相关（71%），2例与CPV-4相关（14%），2例与CPV-8相关（14%）。总之，这是意大利首次报道的有关犬PVPs的临床病理特征、治疗、预后和涉及的CPV类型的大型队列研究。

临床实践中，脑静脉血栓形成（CVT）是否是癌症的标志仍不得而知。CVT后发现的癌症的预后了解甚少。我们使用丹麦全国注册表（1996-2019年）来识别首次住院初诊为CVT的无癌症病史的患者（N=811，65%女性，中位年龄42岁）。我们使用标准化发生率比值（SIRs）评估发现癌症的风险。该测量方法将在CVT患者中观察到的癌症数量与CVT患者具有与一般人群相同癌症风险的预期癌症数量进行对比。我们使用Kaplan-Meier生存分析和Cox回归比较患有癌症和CVT的患者与患有癌症但没有CVT的患者（匹配癌症部位、性别、年龄和癌症诊断年份）的生存情况。 在随访期间观察到43例新发癌症病例，总体SIR为1.04（95% CI，0.75-1.40）。然而，在CVT诊断后的前3个月内，该风险约为正常水平的7倍（SIR，7.00 [95% CI，3.02-13.80]），而CVT诊断后的3至12个月内该风险约为正常水平的2倍（SIR，2.21 [95% CI，0.89-4.56]）。在CVT诊断后12个月内，风险与正常水平相仿（SIR，0.76 [95% CI，0.50-1.09]）。与未经CVT先期诊断的癌症患者相比，患有CVT先期诊断的癌症患者在6个月后的生存率为91%和87%，在5年后的生存率为65%和70%。调整后的死亡风险比为0.78（95% CI，0.44-1.38）。 除了在诊断后的前3个月内，CVT患者的癌症诊断风险整体上没有增加。然而，这一早期阶段的估计仅基于少数癌症诊断。与其他形式的静脉血栓形成不同，CVT的先期诊断不会对癌症生存产生负面影响。

体育活动（PA）可能会改变癌症后晚期影响的风险。我们旨在研究一个大型的国际样本中青少年儿童癌症幸存者的体育活动水平和久坐时间（ST），并与社会人口学和癌症相关因素进行比较，并将体育活动水平和久坐时间与参考队列进行比较。对于任何癌症诊断过且癌症治疗已完成≥1年的9至16岁幼儿癌症幸存者，都有资格参加多中心儿童癌症幸存者体育活动研究。体育活动和久坐时间通过ActiGraph GT3X+加速计进行测量。我们进行线性回归分析以评估与中等至高强度体育活动（MVPA）和久坐时间相关的因素，并使用聚合数据的直接t检验将432名幸存者的总体PA、MVPA和ST的边际平均值与性别和年龄分层的参考组（两年间隔）进行比较。在幸存者中，有34%满足世界卫生组织的建议，平均每天进行≥60分钟的中等至高强度体育活动，并且他们的久坐时间为8.7小时。女性、年龄较大、超重、中枢神经系统肿瘤的幸存者或有复发经历的幸存者与较低的MVPA和/或较高的ST有关。一般来说，与参考组相比，男性幸存者在中等至高强度体育活动上花费的时间较短，而女性幸存者的水平类似。在几乎所有年龄组中，男性和女性幸存者的久坐时间都比参考组高。这个大样本的青少年儿童癌症幸存者中体育活动低和久坐时间高的情况令人担忧。综合而言，我们的结果呼吁在儿童癌症的后续护理中有针对性地介入这两个方面。

RYR1相关肌病是最常见的先天性肌病，但长期自然病史数据仍然较为匮乏。我们的目的是描述显性和隐性RYR1相关肌病的自然病史。通过对1992年至2019年期间在两个英国大型中心接受治疗的RYR1相关肌病儿童病例进行横断面和纵向回顾性数据分析。患者通过个人病历进行识别和数据收集。共有69名患者纳入研究，其中63名患者同时参与了横断面和纵向研究，6名患者仅参与了横断面分析。发病时间从出生到7岁不等。29名患者患有常染色体显性RYR1相关肌病，31名为隐性，6名为新生显性，3名遗传方式不确定。首次和最后就诊的中位年龄分别为4.0岁和10.8岁。超过2岁的患者中，有15%从未行走过（其中包括5名隐性、4名新生显性和1名显性患者），7%在随访期间丧失了行走能力。脊柱侧弯和脊柱僵硬分别在30%和17%的患者中存在。22%的患者存在呼吸系统受累，12%从7岁的中位年龄开始需要呼吸支持。30%的患者存在进食困难，其中57%需要胃造瘘或管饲。在这个研究中没有报道麻醉相关的恶性高热症发作。我们观察到在隐性患者中出生前/新生儿特征的患病率较高，尤其是低张力和呼吸困难。临床表现、呼吸和进食结果在隐性组中一直较为严重。相反，纵向分析表明隐性患者的运动和呼吸功能病程较为不进展。隐性患者的每年强迫 vitals 容量变化为-0.2%/年，而显性患者为-1.4%/年。本临床研究提供了RYR1相关肌病疾病进展的长期数据，有助于指导治疗并为未来的治疗干预提供重要的里程碑。©2023美国神经学会。

容错校正的下一代测序（ecNGS）迅速崛起为一种宝贵、高度敏感和准确的方法，用于检测和表征DNA可分离的任何细胞类型、组织或生物体中的突变。最近的致突变性和致癌性研究已经使用ecNGS来量化药物/化学物质诱导的突变和与癌症风险相关的突变谱。ecNGS在遗传毒性评估中具有潜在应用，作为传统模型的新读出方法，用于三维器官培养的突变研究，以及用于检测基因编辑工具的非靶效应。此外，早期数据表明，ecNGS可以作为机制不可知的早期癌症潜在标志物测量突变的克隆扩张，并且可以直接评估人类生物监测研究中的突变负荷。在本综述中，我们讨论了有前途的应用、挑战、限制和需要推动ecNGS的监管测试和采用的关键数据倡议，包括推动安全评估、增加突变性和致癌性机制的证据链、识别早期癌症风险生物标志物，以及管理化学物暴露对人类健康风险的影响。 版权所有©2023作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。