蛋白激酶C-ε（PKCε）在敏化初级传入伤害感受器上发挥重要作用，促进机械性过敏。一致地，我们表明PKCε存在于周围神经系统（PNS）的感觉神经元中，参与疼痛发作和慢性化的控制。最近发现PKCε也参与细胞增殖的调控，促进某些癌症类型的有丝分裂和转移入侵。然而，它在PNS主要胶质细胞施旺细胞（SCs）中的作用仍未被调查。我们在大鼠初代SCs培养中采用不同的药物方法，包括PKCε激动剂二环丙基亚油酸（DCP-LA）500 nM，人重组脑源性神经营养因子（BDNF）1 nM以及TrkB受体拮抗剂cyclotraxin B 10 nM。分析了增殖（通过细胞计数），迁移（通过划痕试验和Boyden试验）以及SCs分化和上皮间质转化（EMT）过程的一些标志物（通过qRT-PCR和Western blot）。总体而言，我们发现PKCε在SCs中具有持续表达，可能参与从增殖向分化状态的转变。的确，我们证明PKCε激活调节SCs增殖，增加它们的迁移以及SCs分化的一些标志物（例如糖蛋白P0和转录因子Krox20）的表达。通过一个自分泌机制，BDNF激活TrkB受体，通过PKCε控制SCs增殖。重要的是，PKCε激活可能在SCs中促进了部分EMT过程。PKCε在PNS的神经元和胶质细胞中介导重要作用。特别是，我们提出PKCε在SCs转化中具有新的功能，承担了控制SCs命运和可塑性机制的作用。版权所有 © 2023 Mohamed, Colciago, Montagnani Marelli, Moretti and Magnaghi.

缺氧诱导因子（HIF）是转录因子，调节细胞对低氧环境的适应能力，使细胞能够在低氧环境中存活。病毒进化出稳定的该途径以促进成功的病毒感染，因此调节HIF可以作为一种新的抗病毒策略。我们在先前的体外研究中证实了呼吸道合胞病毒（RSV）能够在正常氧条件下稳定HIF，抑制HIF-1α会导致病毒复制减少。尽管已经测试或批准了几种调节HIF的化合物在其他非感染模型中的使用，但对其在呼吸道病毒感染相关动物模型中的功效知之甚少。本研究旨在评估抗HIF-1α（PX478）和抗HIF-2α（PT2385）在感染RSV BALB/c小鼠中的疾病调节性能和抗病毒潜力。我们发现，抑制HIF-1α会加重临床疾病参数，同时改善气道功能。此外，抗HIF-1α可显著降低RSV复制的早期和高峰时点的病毒滴度，但每天给药后病毒清除能力下降，而每隔一天给药则不会。相反，抑制HIF-2α与临床参数的改善相关，对气道功能无影响，并改善间质性肺炎。此外，抗HIF-2α还可以减少肺部病毒复制的早期和高峰期，而不会影响病毒清除。肺部细胞的分析发现在T细胞组分中存在显著的改变，这与肺部病理学和病毒滴度的变化相关，这是对每种HIF抑制剂给药反应的结果。这些数据突显了HIF在RSV感染中的复杂作用，并强调了对治疗的谨慎考虑的必要性。HIF治疗药物的药理学应用主要集中在癌症、自身免疫性疾病和非感染性肺损伤的各种模型中进行研究。由于它们在几个第4期临床试验中的使用，这些化合物的安全性和成功性得到了强调。自2000年以来，许多研究已经证明了HIF抑制剂在上皮细胞系中的抗病毒潜力，然而还没有研究在与呼吸道病毒感染相关的动物模型中抑制HIF的治疗结果。随着人们对药物再定位的兴趣越来越浓厚，我们的研究强调了在包含上皮和免疫组分的复杂生物模型中测试已批准或废弃药物在新条件下的重要性。此外，当前研究揭示了HIF在RSV疾病发病机制中的新角色。这些数据共同证明了免疫调节在RSV感染中的关键机制，并进一步促进了治疗方法的开发。

背景：VEGF 165 a增加了microRNA-17-92簇的表达，促进了发育、视网膜和肿瘤血管生成。我们先前已经表明，VEGF 165 b，一种可选择剪接的VEGF-A异构体，在缺血内皮细胞（ECs）中抑制VEGFR-STAT3通路，降低其血管生成能力。在缺血巨噬细胞（Møs）中，VEGF 165 b抑制VEGFR1使S100A8/A9表达增加，进而推动M1型极化。我们目前的研究旨在确定VEGF 165 b抑制对MiR-17-92簇在临床前PAD中进行灌流恢复的调节是否有效。方法：采用股动脉结扎切除引起的腹股沟下肢缺血（HLI）作为临床前PAD模型。采用缺氧血清饥饿（HSS）作为体外PAD模型。采用特异VEGF 165 b抗体抑制/中和VEGF 165 b。结果：对实验性PAD模型中miR-17-92簇成员（miR-17-18a-19a-19b-20a-92）的系统分析表明，VEGF 165 b抑制诱导HSS-ECs和HSS骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中该簇内miRNA-17-20a表达增加，与相应的正常和/或同型IgG对照相比增强了灌流恢复。与生物信息学分析一致的是，miR-17和miR-20a的一个共同靶标为RCAN3，Argonaute-2 pull-down实验显示与相应对照相比，HSS-ECs和HSS-BMDMs的RISC复合物中miR-17-20a表达下降，RCAN3表达上升。抑制miR-17-20a导致RCAN3水平下降，减少缺血性血管生成并促进M1型极化，从而损害灌流恢复。最后，通过使用STAT3抑制剂、S100A8/A9沉默剂和VEGFR1缺陷的ECs和Møs，我们展示了VEGF 165 b抑制通过VEGFR1-STAT3或VEGFR1-S100A8/A9独立于缺血ECs和缺血Møs中激活miR-17-20a-RCAN3通路。结论：我们的数据揭示了VEGF 165 b抑制在PAD中激活缺血血管中一个迄今为止未被认识的治疗性“miR-17-20a-RCAN3”通路，该通路与VEGFR1-STAT3/S100A8/A9无关，且只在VEGF 165 b抑制时才能被激活。

血液恶性肿瘤是一种由复杂原因引起且严重威胁人类健康的疾病。了解其发病机制和治疗方法主要依赖动物模型的使用。传统动物模型由于进化分歧的原因无法完全准确反映人类特征的某些特点，而近年来，承载人类血液恶性肿瘤的小鼠模型在基础研究和转化研究中越来越多地得到应用。根据构建方法，可以将其分为不同类型（如细胞源性异种移植模型（CDX）和患者源性异种移植模型（PDX）模型），这些模型具有不同的特点和应用价值。此外，还开发了多种策略来改善人类血液恶性肿瘤在体内的移植和分化。此外，具有功能性人类免疫系统和同种异体人类血液恶性肿瘤的人源化小鼠模型为评估新型免疫治疗药物/方法的疗效提供了独特的工具。在本文中，我们首先回顾了人类血液恶性肿瘤小鼠模型的演化历程；然后，我们分析了不同类型模型的特点，并总结了改进模型的方法；最后，我们讨论了人类免疫系统人源化小鼠模型在人类血液恶性肿瘤免疫治疗中的作用和价值。版权所有©2023 Lang, Lyu, Tan and Hu.

暴露在颗粒物上与DNA损伤和肺癌风险相关联。p53蛋白在DNA损伤早期通过多个位点的磷酸化被激活，并影响细胞结局。我们的研究旨在评估标准空气污染物：碳黑（CB）、城市尘土（UD）和纳米碳黑（NPCB）（浓度分别为100µg/mL-1/24小时）对增殖和处于静止状态的A549细胞及对顺铂（CisPT）暴露后存活的细胞的细胞周期、DNA损伤和在Ser 9、Ser 20、Ser 46和Ser 392位点的53磷酸化的影响。通过流式细胞术使用特定荧光染料标记的单克隆抗体和双变量荧光分布散点图分析，对细胞亚群中的磷酸化p53进行定量。顺铂、UD和NPCB增加了位点特异性p53磷酸化，产生独特的模式。NPCB无论在细胞周期上如何均激活所有位点，而UD更具选择性。p53 Ser 9-P和p53 Ser 20-P与G0/G1期经过顺铂处理的细胞数量呈正相关，NPCB和NPCB + CisPT产生了类似的效应。在经过NPCB和CisPT处理的静止A549细胞中，p53 Ser 20-P和Ser 392-P之间也发现了正相关和整体反应，但在UD处理中未发现。p53磷酸化在Ser 20和Ser 392位点的表达与细胞周期阻滞之间的相互依赖关系表明，翻译后修饰变化与功能激活有关。我们的数据表明，响应特定DNA损伤的p53蛋白磷酸化是由多条相互独立和综合的途径驱动的，以产生在癌症预防和治疗中至关重要的功能激活。版权所有 © 2023 Niechoda, Milewska, Roslan, Ejsmont and Holownia.

慢性肾脏病（CKD）是一种常见、复杂和异质性疾病，对老年人口产生影响。在真实世界环境中确定从中年到老年的疾病进展轨迹，使我们能更好地了解CKD的进展情况、风险人群中进展模式的异质性以及与其他临床情况（如癌症）的相互作用。本研究利用电子健康记录（EHR）描绘Wake Forest Baptist Medical Center（WFBMC）患者人群的CKD进展轨迹。我们建立了一个EHR队列（n = 79,434），通过508,732个临床接触中的18个基本临床指标确定患者的健康状况。我们开发了DisEase PrOgression Trajectory (DEPOT)方法来建立CKD进展轨迹，并个性化临床决策支持。DEPOT是一种有证据支持的基于图形的临床信息学方法，通过系统地使用图形人工智能（图形AI）模型进行表征学习和轨迹重构的图形嵌入来解决纵向EHR数据中的独特挑战。此外，DEPOT还包括一个预测模型，可将新患者分配到进展轨迹上。我们在WFUBMC队列中成功建立了基于EHR的CKD进展轨迹。我们用肾功能、年龄和其他指标（包括癌症）对轨迹进行了注释。该CKD进展轨迹图显示了与不同临床情况相关的多样化肾衰竭途径。具体而言，我们已确定了一个高风险轨迹和两个低风险轨迹。从低风险轨迹转向高风险轨迹与肾功能迅速下降有关。在这个轨迹图上，高风险患者在皮肤和GU癌症方面富集，与低风险患者不同，这表明了根本不同的疾病进展机制。总的来说，CKD进展轨迹图揭示了2型糖尿病中新颖多样的肾衰竭途径，并突出了与癌症表型相关的疾病进展模式。

纳米结构脂质载体（NLC）是一种纳米级胶体药物输送系统，其核心包含由固态和液态脂质构成的脂质混合物。与聚合物或金属纳米颗粒相比，这种基于脂质的纳米系统被引入为一种生物相容性、非毒性和安全的纳米药物输送系统。由于其相对于其他基于脂质的纳米载体具有的安全性、稳定性和高药物负荷能力，NLC引起了研究人员的关注，用于制备安全和有效的药物载体。在药物封装在脂质壳中的同时增加药物的溶解度和渗透性，使其成为难以实现的途径的药物输送的理想载体。NLC的表面修饰和使用各种添加剂可以实现药物靶向和延长药物滞留时间。凭借这些特性，NLC可以用于治疗各种疾病，如癌症、感染、神经退行性疾病、高血压、糖尿病和疼痛管理。本综述重点介绍了通过不同途径通过这些纳米载体输送药物和基因的最新进展。在这里，我们还讨论了历史背景、结构、NLC的类型以及制造基于脂质的纳米载体的常用技术。©2023作者。

辐照（IR）能够引起肿瘤中的免疫原性细胞死亡（ICD），但很少导致远隔效应（AE）。然而，将IR与免疫检查点抑制剂相结合已经显示出通过诱导AE来引发 anecdotes级的成功。在本研究中，我们旨在通过利用抗酗酒药物二硫化四氨和铜配合物（DSF / Cu）诱导肿瘤ICD来增强IR诱导的免疫应答，并产生可重复的AEs。我们在体内外测量了ICD。在小鼠肿瘤模型中，我们通过肿瘤内注射DSF / Cu，紧接着局部肿瘤IR，创建了一种体内癌疫苗。我们通过原发肿瘤的排斥来确定抗癌应答，并通过肿瘤再挑战和AEs（即自发性肺转移）来评估全身免疫应答。此外，我们分析了免疫细胞亚群，并在接种小鼠的肿瘤微环境（TME）和血液中定量了促炎和免疫抑制性趋化因子/细胞因子。通过调查免疫细胞消耗对疫苗诱导的抗癌应答的影响。结果显示，DSF / Cu和IR在低氧环境下诱导的ICD比在正氧环境下更有效。 DSF / Cu和IR的低剂量肿瘤内注射在小鼠模型中显示了强大的原发和再挑战肿瘤的抗癌效果和可观的AEs。这些疫苗还增加了4T1模型中的CD8+和CD4 +细胞数量，同时减少了Tregs和骨髓源性抑制细胞，并增加了MCa-M3C模型中的CD8 +，DC细胞数量，并减少了Treg细胞数量。去除CD8+和CD4+细胞会消除疫苗的抗癌应答。此外，接种肿瘤携带小鼠表现出增加的TNFα水平和降低的免疫抑制趋化因子/细胞因子水平。总之，我们的新方法产生了抗癌免疫应答，导致再挑战后肿瘤发病缺失或较低，以及强大的AEs，即肿瘤携带小鼠中的自发性肺转移的缺失或减少。这种方法易于在临床环境中推广使用，并可能增加肿瘤患者中IR引起的AEs。

肌肉再生是一个复杂的过程，由于动态和多尺度的生化和细胞相互作用，使用实验方法单独确定肌肉损伤的最佳治疗方法变得困难。为了了解个体细胞行为对内源性肌肉恢复机制的影响程度，我们开发了一个基于个体的模型（ABM），使用细胞波茨框架模拟小鼠骨骼肌组织横截面的动态微环境。我们参考了100多项已发表的研究，定义了100多个参数和规则，规定了肌纤维、卫星干细胞（SSC）、成纤维细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、微血管和淋巴管的行为，以及它们彼此之间和与微环境的相互作用。我们利用参数密度估计，将模型校准到描述损伤后多个时间点的横截面积（CSA）恢复、SSC和成纤维细胞细胞计数的时间生物数据集。通过将其他模型输出（巨噬细胞、中性粒细胞和毛细血管计数）与实验观察结果进行比较，验证了校准模型。将变量或细胞因子输入条件有所变化的八个模型扰动与已发表的实验研究进行比较，以验证模型的预测能力。我们使用拉丁超立方抽样和局部秩相关系数来确定体外扰动的细胞因子扩散系数和衰减速率，以增强CSA的恢复。这种分析表明，特定细胞因子衰减和扩散参数的联合改变使得成纤维细胞和SSC增殖更多，相比于单个扰动，CSA恢复率增加了13%，与未改变的再生相比，28天时的恢复率提高。这些结果为引导发展治疗策略提供了指导，这些策略在肌肉再生过程中同样改变肌肉生理（例如，将ECM结合的细胞因子转化为游离扩散的形式，如癌症治疗或外源性细胞因子的输送），以增强肌肉损伤后的恢复能力。

再生生物学中一个基本但未解决的问题是组织在受损后如何恢复到稳态。回答这个问题对于理解炎症性肠病和癌症等慢性疾病的病因是至关重要的。我们使用果蝇中肠来研究这个问题，并发现在再生过程中，胆碱能肠神经元的一个亚群通过调节肠上皮细胞的Ca2+电流来促进上皮恢复到稳态。具体而言，我们发现上皮中胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶的下调使特定的肠道神经元（称为ARCENs）释放的乙酰胆碱能够激活ARCEN-周围的上皮细胞中的肌动蛋白受体。这种激活引发了高水平的Ca2+流入，通过Inx2/Inx7缝隙连接在上皮中蔓延，促进上皮细胞成熟，随后减少增殖和炎症反应。破坏这个过程会导致离子失衡、Yki激活以及炎症因子增加，同时伴有增生，类似于炎症性肠病。总之，我们发现在肠道再生过程中，保守的胆碱能途径促进上皮Ca2+波，从而治愈肠道上皮。我们的发现展示了神经和生物电依赖的肠道再生，推进了对组织在受损后如何返回稳态状态的理解，并最终有助于现有疗法的发展。