2022年12月8日至10日，国际Asilomar染色质、染色体和表观遗传学会议在线举行。今年会议的主题包括染色体失调、基因组完整性、核组织、染色质调控、表观遗传学、转录以及细胞分化和疾病中的基因调控。本次会议邀请了四位特邀演讲嘉宾，包括Yamini Dalal（美国国家癌症研究所）、Meaghan Jones（加拿大曼尼托巴大学）、Pedro Rocha（美国国家儿童健康与人类发展研究所）和Vincent Pasque（比利时鲁汶大学）。本次会议汇集了各个职业阶段的科学家，以展示和讨论他们在染色质和表观遗传学领域的研究工作。

黄酮类化合物具有多种生物学效应，从增强免疫力到抗癌和抗糖尿病等。结构改性的黄酮（SMC）在糖尿病和心脑血管代谢并发症的临床治疗中具有重要意义。从原始研究文章中筛选出14个具有结构修饰的目标明确、生物学出色的黄酮化合物，并将其引入本研究中。本研究通过网络药理学分析评估了SMC对糖尿病的影响。网络数据显示化合物S2、S3、S5、S9和S12适合糖尿病的靶点。特别是S5和S9化合物在TNF、PI3K、MAPK1和AKT1的活性位点上具有更高的结合亲和力。化合物S9（（E）-3-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮）被确定为对MAPK3（PDB:4QTB）活性位点具有更强的结合亲和力，为-10.5（千卡/摩尔）。为了提供更有效的蛋白质-配体相互作用机制，将分子模拟复合物（ERK2激酶-S5）在300K下进行了100 ns的分子动力学模拟。通过评估复合物的结构稳定性、紧致性、残留灵活性和氢键相互作用，证明了整合网络药理学、基于计算的虚拟筛选和分子对接分析能够有效发掘结构改性化合物，并有助于鉴定出治疗血糖控制的前导化合物。由Ramaswamy H. Sarma通讯。

靶向抑制bromodomain和extraterminal（BET）-bromodomain以及磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）信号传导，作为单独药物在细胞髓细胞瘤（cMYC）癌基因失常环境中表现出的有效但自限抗淋巴瘤活性。然而，PI3K和BET的联合抑制具有协同的抗癌活性，在补偿性表观遗传和信号网络相互对抗的背景下有潜力产生更持久的疾病反应。在这里，我们描述了理性设计的双重PI3K/BET bromodomain抑制剂的机械和治疗的验证，通过链接已建立的PI3K和BET抑制剂药效团。领先的候选药物表现出高选择性，纳摩尔级细胞效力和令人信服的体内功效，包括在侵略性Eµ-Myc淋巴瘤模型中的治愈反应。这些研究进一步支持联合PI3K和BET抑制的治疗策略，并提供使用优化的嵌合小分子技术进行正交MYC拮抗的潜在步变方法。

B-Raf激酶抑制剂，如维穆拉非尼（PLX4032）和达布拉非尼，在BRAF突变的甲状腺癌治疗中疗效有限。癌症干细胞（CSCs）在肿瘤复发、药物抵抗和转移中起着重要作用。CSCs是否在抑制B-Raf激酶抑制剂的抗肿瘤活性中发挥作用尚不清楚。在这里，我们报道说维穆拉非尼（PLX4032）诱导了两种无定形甲状腺癌细胞系SW1736和8505C中的几个干细胞相关基因的表达，包括Gli1，蜗牛，BMI1和SOX2，但降低了这些基因在人类黑素瘤细胞系A375中的表达。PLX4032促进了甲状腺癌干细胞的自我更新，如由增加的醛脱氢酶（ALDH）阳性细胞和甲状腺球体所证实。在机制上，PLX4032通过HER3活化PI-3和MAP激酶信号通路，进而通过Gli1（蜗牛的一个转录因子）激活了sonic hedgehog（Shh）信号通路。GANT61，一个特异性的Gli1抑制剂，在体外和体内抑制了PLX4032处理的甲状腺癌细胞中干细胞相关基因的表达，在两个甲状腺癌异种移植模型中也有相同的效果。单独使用GANT61治疗略微抑制了SW1736肿瘤的生长，但在与PLX4032联合使用时增强了其抗肿瘤活性。我们的研究为了解甲状腺癌不良对B-Raf激酶抑制剂的反应提供了机制上的洞察，并建议在联合作用下靶向B-Raf和Shh信号通路可能克服甲状腺癌的药物抵抗。

磁性颗粒是生物净化和检测的领先分离材料。然而，现有的磁性颗粒几乎完全依赖于分子级相互作用，往往在高效细胞级分离中遇到表面结构效应低估的瓶颈。在这里，我们报道了一种受免疫细胞启发的具有纳米须毛的磁性颗粒（NFMPs），通过界面聚合制备，用于高效捕获循环肿瘤细胞（CTCs）并进一步精确诊断前列腺癌。通过引入乳液界面聚合中的静电相互作用，实现了基于聚合物的磁性颗粒上的独特纳米须毛的构建。由于独特的纳米须毛结构，与光滑磁性颗粒（SMPs，35.7% ± 5.7%）相比，NFMPs具有显著增强的CTCs捕获效率（86.5% ± 2.8%）。在与前列腺特异性抗原（PSA）和游离总PSA（F/T-PSA）相结合的机器学习辅助下，NFMPs策略在PSA灰区进行前列腺癌临床诊断时表现出高敏感性（100%），高特异性（93.3%）和高曲线下面积（AUC）值（98.1%）。预期NFMPs将作为基于CTCs的液体活检的高效平台用于早期癌症诊断和预后评估。本文受版权保护，版权所有。

cGAS-STING轴将DNA损伤和细胞压力与I型干扰素（IFN）信号转导相结合，促进炎性应激反应下的转录变化。cGAS-STING通路对胞质中的dsDNA、微核以及LINE-1（L1）可逆转座子形式的DNA做出反应。L1转座子是一类在我们的基因组中保持高度活跃的自我复制的非LTR转座子。L1转座子逐渐成为cGAS-STING和干扰素信号转导的重要诱发因子，这些因子在包括癌症在内的多种疾病中经常发生异常。cGAS-STING和L1活性的一个关键抑制因子是外切酶TREX1，而TREX1的失活则促进L1的积累。此外，在慢性诱导cGAS-STING信号转导的一些疾病中，如Aicardi-Goutières综合征、Fanconi贫血和皮肌炎，L1失调正成为常见的关键问题。尽管TREX1在四足动物物种中高度保守，但还有其他抑制L1反转座的抑制蛋白存在。这些抑制基因在突变时通常与表现为未受限制的炎症相关的疾病有关，这些疾病与高度活跃的cGAS-STING活性和升高的L1表达水平有关。在本综述中，我们讨论了这些相互关联的L1抑制通路及其在疾病中调控cGAS-STING和炎症的作用。

基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的辅助化疗，如FOLFOX，被建议作为胃肠癌的一种治疗方法。然而，肠道损伤仍然是一种普遍存在的副作用，没有实用的预防措施。我们调查了八宝丹（BBD），一种中药，通过控制免疫应答和肠道微生物群保护5-FU引起的肠道损伤。首先，采用腹腔注射方式给小鼠注射5-FU建立小鼠模型，然后连续五天灌胃250 mg/kg的BBD。5-FU导致显著的体重下降，腹泻，粪便出血和组织病理学上的肠道损伤。BBD的给予减轻了这些症状，抑制了促炎细胞因子（IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α）的分泌，并增加了CD3（+）T细胞的比例和CD4（+）/CD8（+）比值。根据16S rRNA测序，BBD在时间依赖性的方式下显著修复了肠道微生物群的紊乱，并增加了厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值。转录组学结果显示，其机制主要集中在NF-κB途径上，并发现BBD减少了粪便悬液和血清中的LPS浓度，并抑制了TLR4/MyD88/NF-κB途径的激活。此外，根据属水平上的结果，BBD在第五天上调了未鉴定_Corynebacteriaceae、Aerococcus、Blautia、Jeotgalicoccus、Odoribacter、Roseburia、Rikenella、Intestinimonas、未鉴定_Lachnospiraceae、Enterorhabdus、Ruminiclostridium的丰度，下调了Bacteroides、Parabacteroides、Parasutterella、Erysipelatoclostridium的丰度，这些与肠道损伤或TLR4/MyD88/NF-κB途径密切相关。总之，我们建立了一个涉及5-FU、BBD、免疫应答、肠道微生物群和关键途径的网络，以解释口服BBD在预防5-FU诱导的肠道损伤中的药理学。版权所有 © 2023. 由Elsevier Masson SAS出版。

美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了多种化疗联合免疫治疗药物，用于治疗各种癌症。化疗有潜力通过诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)、促进肿瘤相关抗原(TAA)、肿瘤特异性抗原(TSA)和损伤相关分子模式(DAMP)的释放，以及通过肿瘤减量疗法破坏免疫抑制微环境，来提高免疫治疗的有效性。然而，化疗药物的全身给药会带来系统性免疫抑制的副作用，从而减弱抗癌免疫反应，这一内在矛盾值得在化疗联合免疫治疗中进一步探索。在此，我们提出了化疗免疫等效性的假设，即体外化疗药物诱导的免疫原性抗原和DAMP可以随后纳入纳米疫苗中，与体内经过全身化疗治疗的肿瘤相比，纳米疫苗将具有相当的免疫刺激潜力。蛋白质组分析证实了我们的纳米疫苗含有TAA、TSA和DAMP。我们观察到接受抗-PD-1和化疗诱导的纳米疫苗治疗的肿瘤小鼠的治疗结果得到了改善。此外，我们证明了用纳米疫苗替代长期化疗在化疗联合免疫治疗中的可行性。我们的纳米疫苗策略将成为个体化医学中制定癌症疫苗的普遍选择。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

琥珀酸是一个重要的代谢物，在肿瘤微环境（TME）中调节免疫细胞和癌细胞的代谢。在本文中，我们报告了聚乙烯琥珀酸（PES）微粒（MPs）生物材料介导的琥珀酸在TME中的控制释放对巨噬细胞反应的调节。在具有临床相关的BRAFV600E突变型YUMM1.1黑色素瘤的免疫缺陷老龄小鼠中，局部给予PES MPs，无论是否与BRAF抑制剂全身给药，肿瘤体积都减小了三倍。TME中的PES MPs还导致M1型巨噬细胞的维持，并上调TSLP和1型干扰素途径。令人印象深刻的是，这导致了TME中促炎性适应性免疫应答的生成，表现为T辅助细胞1型和T辅助细胞17型细胞的增加。总体而言，我们在这一具有挑战性的肿瘤模型中得出的结果表明，免疫代谢重塑的PES MP策略为开发强大的癌症免疫治疗提供了一种途径。版权所有©2023年Elsevier Ltd. 保留所有权利。

细胞干性特征为静止状态、多能性和长期自我更新能力。对治疗抵抗性白血病干细胞（Leukemic Stem Cells, LSCs）的治疗是慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）和急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）患者复发的主要原因。然而，相同的信号通路经常在LSCs和正常造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）中支持干性状态，使得治疗目标为LSCs变得困难。在细胞系和患者样本中，我们发现白细胞介素-33（Interleukin-33, IL-33）信号仅以亚型特异方式促进白血病细胞的干性。IL-33受体ST2在表达BCR/ABL1阳性的CD34+ CML和CD34+ AML细胞以及携带AML1/ETO和DEK/NUP214易位重排或9号染色体缺失[del(9q)]的细胞表面富集。ST2的细胞表面富集水平在其他白血病亚型和HSCs上较低或不存在，与干性、激活Wnt信号和抑制Notch信号相关。IL-33-ST2信号通过激活Wnt、MAPK和NF-κB信号，在培养物和小鼠体内促进AML1/ETO-、DEK/NUP214-和BCR/ABL1阳性的LSCs维持和扩张。Wnt信号及其对Notch途径的抑制上调了编码ST2基因的表达，从而形成了一个细胞自主循环。IL-33-ST2信号促进了CML细胞对酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）尼洛替尼和AML细胞对标准化疗的耐药性。因此，抑制IL-33-ST2信号可能有助于克服这些亚型白血病中化疗或TKI的耐药性，以靶向LSCs。