原发性骨髓纤维化（PM）是骨髓增生性肿瘤之一，其来源于干细胞的克隆性肿瘤已被注意到。该疾病的诊断基于：体格检查、外周血结果、骨髓形态学、细胞遗传学和分子标记物。然而，PM的分子标记物——JAK2V617F基因突变也在其他骨髓增生性肿瘤中观察到，例如：红细胞增多症和原发性血小板增多症。因此，有必要寻找能提供独特于PM并允许更高准确性的PM诊断和治疗的方法。在本研究中，我们拟采用拉曼光谱和主成分分析（PCA）、偏最小二乘（PLS）分析作为PM的有益诊断工具。因此，我们使用从PM患者收集的血清进行分类，且这些患者是根据PM的临床参数进行分类的，如：PM的动态国际预后评分系统（DIPSS）加分、JAK2V617F突变、脾脏大小、骨髓网状纤维化程度和使用羟基脲药物特征。拉曼光谱显示PM患者的C-H、C-C和C-C/C-N含量较健康患者高，并且酰胺Ⅱ含量较高，酰胺Ⅰ和CH3基的振动较低。此外，还观察到PM患者中酰胺Ⅱ和酰胺Ⅰ的振动有偏移。机器学习方法在分析拉曼区域时表现出：（i）800 cm-1和1800 cm-1、（ii）1600 cm-1-1700 cm-1和（iii）2700 cm-1-3000 cm-1呈现出100%的准确性、敏感性和特异性。拉曼光谱动态的差异显示，酰胺Ⅱ和酰胺Ⅰ的差异在区分PM和健康患者方面是最显著的。值得注意的是，迄今为止，拉曼光谱在通过拉曼光谱与PM临床预后评分之间的相关性进行PM疾病的临床诊断方面的有效性尚未建立。此外，我们的结果显示，拉曼信号与骨髓纤维化以及JAKV617F之间存在相关性。因此，结果揭示了拉曼光谱在医学实验室诊断中同时定量多个生物标志物的高潜力，尤其是在选择的拉曼区域内。版权所有 © 2023. Elsevier Inc. 发布。

爱普斯坦-巴尔病毒（EBV）通常以潜伏感染的形式存在于免疫能力正常的宿主中，但免疫抑制者有发生EBV复活的风险，从而导致B淋巴细胞的无控制增殖。本研究通过使用环孢霉素A（CsA）在树鼩模型中模拟了免疫抑制微环境。结果显示，在体外，EBV共培养的外周血单个核细胞（PBMCs）在CsA处理下迅速增殖。然而，在体内，EBV的易感性取决于CsA的给药时机。经过25mg/kg/日CsA（EBV > CsA组）治疗后，休眠感染了EBV的树鼩发生EBV复活，而如果在注射EBV前连续五周给予CsA（CsA > EBV组），树鼩将不再易感染。对这两组进行的RNA-seq分析揭示了免疫抑制与EBV感染之间的进一步联系。KEGG通路富集分析显示EBV > CsA组中与病毒感染有关的通路富集显著，而CsA > EBV组中肿瘤相关通路富集显著。为了鉴定核心基因，构建了一个蛋白质-蛋白质相互作用网络并使用Cytoscape进行验证。总结起来，树鼩EBV感染模型表现出某些与人类EBV感染相类似的特征，是探索EBV感染的潜在机制的宝贵平台。 版权所有 © 2023. Elsevier Masson SAS 发布。

一名51岁男性患者，患有3年的外源性睾酮颗粒注射治疗(TRT)左臀部，来进行常规皮肤检查。虽然患者报告了TRT注射部位的反复引流，但他仍然每6个月接受重复植入。体格检查中，在左臀部发现了一个12毫米的不规则、棕色的斑块，形成了不清晰的瘀伤和波动性皮下斑块，有一个窦道引流浆液。对色素斑块进行了活检，结果显示原位恶性黑色素瘤，因此安排了广泛的局部切除。在手术中观察到活检部位周围的皮下脂肪坏死，并去除了大约18平方厘米的区域进行病理评估。组织学检查显示弥漫性的皮下肉芽肿浸润，扇形和小叶性脂肪坏死，以及周围的脓肿组织和血铁沉着（图1A和B）。在同一块被去除组织的另一块标本中，类似的发现表明肉芽肿性脂肪坏死。周期酸-舍夫（PAS），革兰氏染色和酸性快速杆菌（AFB）染色未检出微生物。在手术探查过程中，发现了六个异物，并确认为未溶解的睾酮颗粒。患者被转诊至伤口护理中心，但最终失去了后续随访。

对于生物制品来说，免疫原性至关重要。然而，参考生物制品的标签文件通常不会提及免疫原性影响，这使得生物仿制药的开发更具挑战性。我们旨在调查美国食品和药物管理局药物评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, United States Food and Drug Administration, USFDA）截至2022年3月13日批准的生物仿制单克隆抗体申请的评审报告中，生物仿制药和其相关参考生物制品免疫原性特征的比较评估。我们的研究涵盖了2016年4月5日至2021年12月17日期间批准的22个申请。大多数生物仿制药与参考产品之间的抗药物抗体（ADA）发生率和中和抗体（NAb）发生率的最大差异主要在±15%（-13.6%~12%）和±20%（-17.4%~17.1%，仅有-23.4%和66.7%两种极端值）之间。与抗肿瘤药物相比，免疫抑制剂中ADA-（11/11，100.0%对比8/10，80.0%）/NAb-（11/11，100.0%对比3/10，30.0%）阳性受试者较多，且前述发生率差异的分布更广。已获取可分析数据的生物仿制药与参考产品在药代动力学参数的影响上表现出高度一致性。可用的转换研究中未发现免疫原性的增加。大多数（16/22，72.7%）生物仿制药需满足与免疫原性无关的上市后要求。如有免疫原性差异，USFDA会综合评估临床后果相关的所有证据。可能需要额外的滴度和亚组分析信息来阐明免疫原性影响的关键属性，以及为生物仿制药开发形成具有成本效益的策略。本文章受版权保护，版权所有。

对组织学兴趣区域的鉴定和切割可以为病理学家在诊断任务中提供重要支持。然而，切割方法受到了在获取像素级注释方面的困难的限制，这些注释对于全切片图像（WSI）来说是耗时且昂贵的。尽管已经开发了几种方法来利用图像级弱监督进行 WSI 分类，但使用 WSI 级别标签进行切割任务却受到了很少的关注。这个研究方向通常需要除图像标签以外的额外监督，而在实际世界实践中很难获得这些监督。在本研究中，我们提出了一种名为 WholeSIGHT 的弱监督方法，可以同时对任意形状和大小的 WSI 进行切割和分类。WholeSIGHT 首先构建 WSI 的组织图谱表示，其中节点和边分别表示组织区域及其交互。在训练过程中，一个图分类头部对 WSI 进行分类，并通过事后特征归因产生节点级伪标签。然后利用这些伪标签来训练用于 WSI 切割的节点分类头部。在测试过程中，两个头部同时为输入的 WSI 绘制切割和类别预测。我们在三个公共前列腺癌 WSI 数据集上评估了 WholeSIGHT 的性能。我们的方法在所有数据集上都实现了最先进的弱监督切割性能，并在与最先进的弱监督 WSI 分类方法相比方面获得了更好或可比的分类结果。此外，我们还评估了我们方法在切割和分类性能、不确定性估计和模型校准方面的泛化能力。我们的代码可在以下链接获取：https://github.com/histocartography/wholesight。版权所有 © 2023 Elsevier B.V.

为了研究恶性肿瘤和高危肺栓塞（PE）患者的特征和预后，我们使用全国再入院数据库从2016年1月1日至2019年12月31日识别了高危PE的住院患者。主要结果是全因住院期间死亡率的差异。在28,547个高危PE患者的加权住院中，4,825例（16.9%）合并恶性肿瘤。与没有恶性肿瘤的患者相比，合并恶性肿瘤的患者除了贫血和凝血障碍外，其他共病条件的患病率较低。合并恶性肿瘤的患者使用全身溶栓、导管导向介入和手术栓塞切除的情况较少，而使用下腔静脉滤器的情况较多。调整后合并恶性肿瘤的全因住院期间死亡率较高（调整后比值比为1.91；95%置信区间为1.72至2.11；P < 0.001）。与恶性肿瘤患者相比，转移性泌尿、非结直肠消化道和肺恶性肿瘤与住院期间死亡率的发生率最高。无颅内出血（3.9% vs 3.1%；P = 0.056）和非颅内出血（21.9% vs 20.6%；P = 0.185）出血综合症在有无恶性肿瘤的住院患者之间没有差异。然而，合并恶性肿瘤的患者出现胃肠道出血的发生率较高。在这项全国性分析中，我们发现恶性肿瘤与高危PE患者住院期间死亡风险的增加独立相关。患者伴有转移性泌尿、非结直肠消化道和肺恶性肿瘤的风险最高。恶性肿瘤患者较少接受高级治疗。由Elsevier Inc.出版。

CRLF2重排的B-淋巴急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者的5年生存率仅为20％。尽管已经在B-ALL治疗中取得了重大进展，如定位靶向治疗，但仍然需要持续努力开发具有改善应答持久性的治疗选择。在这里，我们首先证明CRLF2重排的Ph-like ALL患者携带升高的胸腺基质淋巴向前分化因子受体（TSLPR）表达，与CD19相当。然后，我们介绍并评估了1B7/CD3这种新型CD3重定向双特异性抗体（BsAb）的抗肿瘤特性，其共靶向TSLPR。体外实验显示，1B7/CD3能够优异结合人类和恒河猴的CD3和TSLPR。此外，1B7/CD3能够在细胞系和原发性B-ALL患者样本中诱导T细胞活化和肿瘤溶解活性。利用人源细胞或患者来源的异种移植模型，1B7/CD3治疗表明可以触发剂量依赖性的肿瘤缓解或生长抑制，并诱导T细胞活化和扩增。小鼠模型的药代动力学研究显示，1B7/CD3具有延长的半衰期。最后，针对恒河猴的毒理学研究发现，1B7/CD3的最大耐受剂量为≤1 mg/kg。总体而言，我们的临床前数据为CRLF2重排的B-ALL患者中1B7/CD3的临床评估提供了框架。 © 2023年作者。

在TROPiCS-02试验中，Sacituzumab govitecan在经过预处理的内分泌抵抗性激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+ 和 HER2-）转移性乳腺癌患者中显示出明显的进展无疾病生存期优势，患者治疗选择有限。在这里，我们报告了通过滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）表达和其他变量进行的协议指定的最终的总生存分析和终点。本次随机、开放标签、多中心、3期试验在北美地区（美国和加拿大）和欧洲（比利时、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙和英国）的91个中心进行，将患者随机分配（1:1）接受sacituzumab govitecan或化疗（eribulin、vinorelbine、capecitabine或gemcitabine）。患者经过确认的HR+ 和 HER2-局部复发不可手术或转移性乳腺癌，并且之前至少接受过一种内分泌治疗、一种紫杉醇类药物和一种CDK4/6抑制剂，在任何情况下接受过2到4个化疗方案的治疗。主要终点是进展无疾病生存期（在之前的报告中已经提及，不包括在本次分析中），次要终点包括总体生存、客观缓解率（ORR）和患者报告的结果。总体生存采用分层的log-rank检验和Cox回归进行评估。通过免疫组织化学方法评价肿瘤组织中的Trop-2表达。在统计检验层次结构中，如果总体生存显著，ORR 和患者报告的结果将依次进行检验。该研究已在ClinicalTrials.gov进行注册，注册号为NCT03901339。截至2022年7月1日的数据截止日期，共有776名被筛选的患者中，543名患者被随机分配，时间跨度为2019年5月30日至2021年4月5日，其中sacituzumab govitecan组有272名患者，化疗组有271名患者。在中位随访时间为12.5个月（IQR 6.4-18.8）的情况下，543名患者中有390名患者死亡。与化疗相比，sacituzumab govitecan明显改善了总体生存（中位生存期分别为14.4个月 [95% CI 13.0-15.7] vs 11.2个月 [10.1-12.7]；风险比 [HR] 0.79，95% CI 0.65-0.96；p=0.020），生存益处在Trop-2表达水平亚组间保持一致。与化疗相比，sacituzumab govitecan的ORR显著改善（57名 [21%] 患者 vs 38名 [14%]；比值比1.63 [95% CI 1.03-2.56]；p=0.035），全身健康状况和生活质量恶化时间（中位4.3个月 vs 3.0个月；风险比0.75 [0.61-0.92]；p=0.0059）以及疲劳程度（中位2.2个月 vs 1.4个月；风险比0.73 [0.60-0.89]；p=0.0021）也得到了显著改善。Sacituzumab govitecan的安全性与之前的研究一致（包括TROPiCS-02初步分析和ASCENT试验）。其中一种与Sacituzumab govitecan治疗相关的致命不良事件（由中性粒细胞缺乏性结肠炎引起的败血性休克）被确认。Sacituzumab govitecan在比较化疗时显示出了统计学上和临床上显著的优势，具有3.2个月中位总体生存改善和可管理的安全性。这些数据支持Sacituzumab govitecan作为经过预处理、内分泌抵抗性HR+ 和 HER2-转移性乳腺癌患者的新治疗选择。Gilead科学。Copyright © 2023 The Author(s)。Elsevier Ltd.发表，本文为CC BY-NC-ND 4.0许可下的开放获取文章。由Elsevier Ltd.发表。保留所有权利。

对于术前胃癌放射治疗的图像引导策略的选择和开发，需要定量了解胃部解剖变化的各种来源。本研究旨在使用内部标记和四维成像来调查间隙性和内部性胃部运动和变形的幅度。在接受术前胃癌放射治疗的十四名患者中，胃部分布有2-6个内部标记（共54个标记），并进行了额外成像（即一项计划的四维CT（pCT），20-25项治疗前四维CBCT，4-5项治疗后四维CBCT）。通过骨骼解剖匹配，获取了所有呼气末和吸气末扫描的标记坐标。对五个解剖区域（即贲门、小曲张、近远大曲张和幽门）评估了间隙性标记位移（即呼气末pCT和所有呼气末CBCT之间的位移）。运动定义为可用标记的质心位点（胃质心）的位移，变形定义为标记对之间的平均距离差。定量评估了间隙性（即呼气末pCT和所有呼气末CBCT之间）、呼吸（呼气末和吸气末pCT和CBCT之间）以及治疗前后（治疗前和治疗后呼气末CBCT之间）的运动和变形。间隙性标记位移在解剖区域和方向上各不相同，系统误差和随机误差分别介于1.6-8.8mm和2.2-8.2mm之间。呼吸运动在患者之间差异较大（3D振幅中位数为5.2-20.0mm），在一天内差异较小（四分位数范围为0.8-4.2mm）。就胃质心运动而言，呼吸运动大于间隙性运动（中位数分别为10.9和8.9mm；p<0.0001；Wilcoxon秩和检验），间隙性运动大于治疗前后运动（3.6mm；p<0.0001）。间隙性变形（中位数为5.8mm）明显大于治疗前后变形（2.6mm；p<0.0001），后者大于呼吸变形（1.8mm；p<0.0001）。放射治疗期间显著的胃运动和变形强调了术前胃癌放射治疗中对慷慨的非均匀PTV边缘的需求。这些边缘可以通过每日图像引导和适应性放射治疗来减小。版权所有 © 2023. Elsevier公司发表。

小干扰RNA(siRNA)通过诱导序列特异性基因沉默，成为治疗人类疾病的有希望的治疗药物。为了发挥功能，siRNA需要在细胞内递送到靶细胞。然而，最先进的递送系统通过内吞作用介导细胞进入，并且存在着无效的内体逃逸，使得相当一部分siRNA被定位到溶酶体。阳离子两性药物(CADs)被描述为通过短暂诱导溶酶体膜通透性来改善细胞质siRNA的递送。在这项工作中，我们评估了ebastine，一种非处方的抗组胺CAD，以提高在非小细胞肺癌模型中siRNA的细胞质释放能力。特别是，我们证明ebastine可以将聚集性纳米凝胶介导siRNA的基因沉默效率提高40倍，超过其他CAD化合物。此外，ebastine还显著提高了胆固醇共轭siRNA在二维(2D)细胞培养和三维(3D)肿瘤球中的基因敲除。最后，与最先进的脂质纳米粒(LNPs)制剂相比，ebastine可以强烈促进pH依赖性可切换离子化脂质和稳定PEG化的脂质纳米颗粒(LNPs)的siRNA递送。总之，我们确定了ebastine作为癌细胞中强效且多功能的siRNA递送增强剂，为肿瘤学中的药物联合治疗提供了机会。版权所有 © 2023. Elsevier B.V. 发表。