与高级别浆性癌相比，卵巢和腹膜的低级别浆性癌是一种罕见的上皮性卵巢癌类型，对化疗不敏感，主要影响年轻女性，其中许多人要经历多年无效治疗和低质量生活。该病的发病机制和治疗仍未完全了解。然而，最近在疾病的分子特征和对低级别浆性癌具有活性的新型靶向治疗的鉴定方面取得的进展，给改善预后带来了希望。为了更新临床医生有关最新的科学和临床试验进展，并讨论与低级别浆性癌诊断和治疗相关的未解答问题，一组专家于2022年10月召开了一次研讨会，制定了一份共识文件，涵盖病理学、转化研究、流行病学和风险、临床管理以及正在进行的研究。此外，还讨论了患者的观点。这个专家小组制定的建议-在这份共识文件中呈现-将指导各个环境中的从业者有关低级别浆性癌患者的临床管理，并讨论改善研究和患者护理的未来机会。© IGCS and ESGO 2023. 在CC BY-NC许可下可重新使用。不可进行商业再利用。由BMJ出版。

与核心结合因子(CBF)异常相关的髓系肿瘤包括带有t(8;21)(q22;q22.1) (AML1/ETO融合)和inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22) (CBFB/MYH11融合)异常的急性髓性白血病(CBF-AML)，这些异常在用胞嘧啶核苷酸为基础的诱导化疗后具有有利的预后。从分子研究中积累的证据将CBF-AML根据相关的合作突变划分为有利和不利的亚群，这些突变对结果有影响。我们描述了一个20多岁的女性患者，患有带有异常嗜酸性粒细胞的急性髓细胞性白血病(M4Eo)，通过次世代测序发现患者具有CBFβ/MYH11融合以及突变的c-KIT (外显子17)和KRAS (外显子2)基因。在胞嘧啶核苷酸为基础的诱导化疗开始后，她的临床进展迅速。潜在的突变谱系可能显著影响CBF-AML的生物学行为，即使其本质上具有有利的风险。© BMJ Publishing Group Limited 2023. 未经商业再利用。请参阅权利和权限。BMJ出版。

为了表征年长、新诊断无强化治疗的AML患者的基因组景观和白血病致病途径，并研究其临床意义，在一项前瞻性III期临床试验中，进行了全面的遗传学分析，包括在604例患者中对263个基因进行有针对性的DNA测序。通过肿瘤遗传树模型和层次聚类分析描绘了白血病发展轨迹，采用多变量Cox回归模型获得了预后分组。克隆造血相关基因（ASXL1、TET2、SRSF2、DNMT3A）的突变频率最高。肿瘤遗传模型算法生成了一个由根节点发出的有五个分支的树，分别与ASXL1、DDX41、DNMT3A、TET2和TP53相关，暗示了白血病起始事件，形成了进一步的亚分支。无监督聚类结果与树模型识别的基因组分组一致。多变量分析发现FLT3内部串联重复（ITD）、SRSF2和TP53突变是不良预后因素，而DDX41突变则具有显著有利的效果。基于阿凯克信息准则的后向逐步消除得出了三个遗传风险组：DDX41突变（有利风险）、DDX41野生型/FLT3-ITD阴性/TP53野生型（中度风险）和FLT3-ITD或TP53突变（高风险）。我们的数据揭示了年长AML患者白血病发展的不同轨迹，并为接受较低强度治疗的患者提供了临床有意义的基因结果分层的基础。© 2023. 作者。

小细胞肺癌（SCLC）广泛存在四种分子亚型：ASCL1，NEUROD1，POU2F3和Inflammatory。最初，人们认为SCLC的亚型是互斥的，但最近的证据显示存在亚型之间的肿瘤内亚型异质性和可塑性。在这里，我们使用基于CRISPR的自发性SCLC基因工程小鼠模型来研究KDM6A/UTX失活的后果，我们发现KDM6A失活促使ASCL1向NEUROD1的可塑性变化，导致SCLC肿瘤同时表达ASCL1和NEUROD1。从机制上讲，KDM6A通常维持有利于ASCL1亚型的活性染色质状态，其缺失会降低神经内分泌基因的增强子上的H3K4me1并增加H3K27me3，导致细胞状态呈现出ASCL1转变为NEUROD1亚型的倾向。这项工作确定了KDM6A作为一个表观遗传调节因子，控制ASCL1到NEUROD1亚型的可塑性，并提供了一个自发性SCLC基因工程小鼠模型，用于模拟ASCL1和NEUROD1亚型的异质性和可塑性，这在人类SCLC中占35-40％。© 2023. 作者，向Springer Nature Limited独家授权。

在乳腺癌中，如同其他癌症，遗传和表观遗传失调可能导致一组通常沉默的组织特异性基因在错误的上下文中表达。这些基因在各种癌症中的激活赋予肿瘤细胞新的性质，并推动增强增殖和转移活性，导致存活预后不佳。在这项研究中，我们对来自睾丸、胎盘和胚胎干细胞的一组特异性组织基因进行了前所未有的系统性和无偏向的分析，这些基因在正常乳腺组织中不被表达，作为新的预后生物标志物的来源。为此，我们结合了严格的转录组数据分析的机器学习框架，并成功地创建了一个新的强大工具，在多个独立数据集中进行了验证，能够识别具有高复发风险的患者。这种无偏向的方法使我们能够确定了一个由DNMT3B、EXO1、MCM10、CENPF和CENPE这五个标志物构成的面板，这些标志物与乳腺癌的无病生存预后密切相关并且具有稳健和显著的关联。基于这些发现，我们创建了一个新的基因表达分类器（GEC），用于对患者进行分层。此外，借助鉴定的GEC，我们能够绘制出特别侵袭性肿瘤的分子图谱，这些肿瘤显示出男性生殖细胞的特征，并伴有与促转移和促增殖基因表达富集相关的特定代谢基因签名。GEC分类器能够可靠地在疾病的早期阶段识别出高复发风险的患者。特别是对于乳腺癌的luminal-A分子亚型，该亚型一般被认为具有良好的无病生存预后，我们特别推荐使用GEC工具来检测存在高复发风险的患者。© 2023. BioMed Central Ltd., Springer Nature的一部分。

挥发性麻醉药通过抑制偶极诱发的突触前和突触后机制来降低兴奋性突触传递，其中包括抑制突触前细胞内钙离子浓度的去极化诱导的增加和阻断突触后的兴奋性谷氨酸受体。导致减少电刺激诱发的突触前细胞内钙离子浓度和钙依赖的胞吐是未知的。内质网中Ca2+通过ryanodine受体1 (RyR1)释放和被SERCA摄取对调控细胞内Ca2+是至关重要的，并且是麻醉作用的潜在靶点。肌浆网释放通道中的突变介导的可挥发性麻醉诱导的恶性高热(MH)，是一种可能致命的药物遗传学疾病，其特点是钙离子的非调节释放和肌肉高代谢。然而，MH突变对神经功能的影响尚不清楚。我们使用了新生后海马神经元的原代培养，通过在大鼠和小鼠野生型神经元以及携带RYR1 T4826I MH易感突变的小鼠突变神经元中使用基因光标的内质网靶向荧光Ca2+传感器，分析了挥发性麻醉引起的ER Ca2+动态变化。异氟醚独立于其对突触前细胞质Ca2+浓度的抑制作用，降低了神经元中ER Ca2+浓度的基线和电刺激诱发的增加。异氟醚和地氟醚，但不是丙泊酚，显著降低了小鼠RYR1 T4826I突变神经元中去极化诱导的ER Ca2+浓度的增加。同时RYR1 T4826I突变神经元还表现出明显增加的异氟醚诱导的突触前细胞质Ca2+浓度降低和突触小泡胞吐。这些发现将RyR1定位为异氟醚对突触前Ca2+处理效果的分子靶点。 意义陈述尽管它们在临床中起着重要的作用，但全身麻醉药的分子和细胞机制尚不完全了解。恶性高热是一种可能致命的药物遗传性疾病，其在对挥发性麻醉诱发过程中引起细胞内Ca2+处理的失调。尽管对恶性高热的研究主要集中在骨骼肌效应上，但对其神经元效应的了解则较少。我们确定了神经元内质网Ca2+调节作为挥发性麻醉作用的新靶点，以及作为恶性高热潜在靶点的重要性。尽管在动物模型中观察到麻醉通过抑制中枢神经系统电活动，但是我们的研究揭示了挥发性麻醉的基本突触前机制，对发展更选择性麻醉药物以及预防和治疗恶性高热具有重要意义。 版权所有 © 2023 Osman等

KRAS致癌基因的激活是复制应激的来源，但是这种应激是如何产生的，以及癌细胞如何容忍这种应激，目前还不太清楚。在这里，我们展示了KRASG12V在未转化的细胞中的表达诱导了H3K27me3和HP1相关染色质的紧密结缩，这是一个依赖于RNA转录的过程，导致复制叉降速和细胞死亡。此外，高水平的ATR表达对于KRASG12V诱导的复制应激产生耐受是必要且足够的，以扩大具有复制应激耐受性的细胞（RSTCs）。在KRASG12V诱导的复制应激下，PrimPol在Ser255位点被磷酸化，该位点是潜在的Chk1底物位点，PrimPol在ATR/Chk1依赖的方式中促进再启动，以维持复制叉的进展和细胞存活。然而，PrimPol依赖的再启动在异染色质中产生单链DNA缺口，导致基因组不稳定性。这些结果揭示了ATR-PrimPol在使癌前细胞能够在KRAS诱导的复制应激下存活，并且在基因组不稳定性积累的同时进行克隆扩增的作用。© 2023. Springer Nature Limited.

河马信号通路及其下游效应物质YAP在细胞增殖中起着核心作用。河马通路的失调会触发YAP过度活化，从而诱导头颈鳞状细胞癌（HNSCC）的发生。最近，我们报告说EGFR促进了MOB1的酪氨酸磷酸化及其后的LATS1/2失活，这些都是河马通路的核心成分，导致YAP被激活。然而，EGFR单一靶向治疗在HNSCC患者中表现出较低的反应率。鉴于YAP在对EGFR靶向治疗有抗药性的患者样本中被激活，EGFR抑制剂可能暂时使YAP失活，但YAP的本质过活化或再次激活可能导致其对EGFR抑制剂在HNSCC细胞中的抗药性。YAP在对EGFR抑制剂产生抗药性的HNSCC中的激活机制尚不清楚。全面的转录分析揭示了AXL通过一种新的机制激活YAP：AXL与EGFR异二聚体形成，从而通过EGFR-LATS1/2轴激活YAP。AXL和EGFR抑制剂的联合治疗能够协同地使YAP失活，并抑制HNSCC和肺腺癌细胞的生存能力。相反，LATS1/2基因缺失和YAP过度活化使得这些抑制剂的协同效应受到了抵抗。我们的发现表明，同时靶向AXL和EGFR是治疗EGFR变异癌症患者的一种有前景的治疗方法。©2023.作者（们），在SpringerNatureLimited独家许可下发表。

慢性期慢性髓细胞白血病（CML）中，博硫替尼的建议剂量为一线治疗每日400毫克（QD），后线治疗每日500毫克（QD）。然而，考虑到胃肠道（GI）毒性通常在治疗开始后的早期发生，医生们常常倾向于以较低剂量开始治疗，尽管这在西方世界的前瞻性试验中从未得到系统测试。博硫替尼剂量优化（BODO）研究是一项多中心二期研究，调查了博硫替尼递增剂量策略（从每日300毫克开始治疗）在已经对之前靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐受性或耐药性的CML慢性期患者中的耐受性和疗效。在研究因招募缓慢而提前终止之前，共有57名患者参与其中，有34名患者（60%）在2周的递增剂量方案后达到目标剂量500毫克每日（QD）。尽管递增剂量方案未能将GI毒性（II-IV级，主要研究终点）降低至<40%（总体发生率60%; 95% CI: 45-74%），博硫替尼治疗（平均剂量：403毫克/天）显示出显著的疗效，24个月时累计主要分子缓解（MMR）率为79%（95% CI: 66-88%）。在之前的治疗中难以耐药并且在基线时没有达到MMR的30名患者中，有19名患者（64%）在治疗过程中达到了MMR。GI毒性对患者报告的结果（PRO）几乎没有影响，并且仅导致一名患者中止治疗。总体而言，我们的试验结果支持在二代靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）预治疗失败后使用博硫替尼的疗效和安全性。试验注册号：NCT02577926。©2023.作者(们)。

先兆子痫是全球孕产妇及胎儿发病率和死亡率的主要原因之一。其并发症不仅包括了子痫发作、颅内出血，还有晚期心血管疾病等。结合临床和危险因素变量，以及多个生物标志物的组合有助于临床医生对先兆子痫妇女进行风险分层和预后预测。我们评估了基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和抑制肿瘤原性2（ST2）的作为生物标志物的有效性，并用于预测先兆子痫患者的母婴结局。这项前瞻性队列研究涉及49例先兆子痫患者和80例健康对照组。生物标志物通过酶联免疫吸附试验在血浆中测量。随访患者以评估母婴结局。先兆子痫组的MMP-9均值为2.42 ng/mL，对照组为2.67 ng/mL。先兆子痫组的ST2均值为1937.4 ± 747.81，高于对照组的1005.7 ± 683.6，并且差异显著（P = 0.0001）。研究人群根据MMP-9和ST2的高低被分为两组。MMP-9水平较低似乎与早发先兆子痫和晚发先兆子痫有关。ROC（接受者操作特征）曲线无法预测母婴结局。本研究表明，先兆子痫妇女的MMP-9水平较低，ST2水平较高，与健康孕妇相比。但是，这两个生物标志物都无法预测先兆子痫的并发症。© 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。