采用嵌合抗原受体（CAR）工程化T细胞的养育免疫疗法能够有效地引发对造血恶性肿瘤的抗肿瘤反应。然而，大多数患者在其效果上并不持久，因而需要进一步提高T细胞功能。细胞因子信号转导是调控T细胞存活和效应功能的关键级联之一。除了使用共同的γ链作为受体亚单位的细胞因子外，多种细胞因子直接或间接调节T细胞功能。通过基因工程调节CAR-T细胞中的细胞因子信号转导是增强其治疗效力的一种有前景的策略。这些策略包括细胞因子、细胞因子受体的异位表达以及模拟内源性细胞因子信号传导的合成分子。另外，通过转录和表观遗传修饰可以重新编程CAR-T细胞的特性，从而增强自主分泌的IL-2信号转导。另一方面，CAR-T细胞产生的细胞因子会引发全身性炎症反应，主要表现为不良事件，如细胞因子释放综合征和神经毒性。除了抑制来自活化巨噬细胞释放的直接炎性介质（如IL-6和IL- 1），通过基因修饰CAR-T细胞可以抑制与巨噬细胞刺激相关的T细胞源性细胞因子。在本综述文章中，将概述最近发展的合成生物学方法，以利用细胞因子信号转导来增强CAR-T细胞的功能。还将讨论预防或减轻CAR-T细胞相关毒性的治疗靶标分子。©2023作者。由牛津大学出版社代表日本免疫学学会发表。

嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞（CAR-T）在固体肿瘤中受到恶劣的肿瘤微环境（TME）的限制。联合疗法可能是克服此障碍的有希望方法。最近的研究显示，鞘脂1磷酸受体（S1PR）3在调节免疫环境方面具有巨大潜力。然而，S1PR3在T细胞免疫疗法中的功能意义和分子机制尚未完全理解。在这里，我们研究了EpCAM特异性CAR T细胞疗法与S1PR3药物阻断的固体肿瘤联合治疗。我们应用了RNA测序、流式细胞术、ELISA、细胞/分子免疫技术和固体癌症的小鼠模型。我们的研究提供了证据表明，S1PR3的高表达与抗PD-1免疫疗法的耐药性和T细胞衰竭增加呈正相关。此外，S1PR3的药物抑制改善了抗PD-1疗法的疗效。接下来，我们探讨了S1PR3拮抗剂与小鼠EpCAM靶向CAR-T细胞在体外和体内的可能联合应用，在乳腺癌和结肠癌的免疫能力正常的小鼠模型中进行了实验。结果表明，在体外和体内，S1PR3拮抗剂显著增强了小鼠EpCAM CAR-T细胞的疗效。在机制上，S1PR3拮抗剂在体外改善了CAR-T细胞的激活，调节了中央记忆表型，并减少了CAR-T细胞的衰竭。通过促进巨噬细胞的活化和促炎性表型极化，靶向S1PR3可重塑TME，通过招募促炎性巨噬细胞，改善CAR-T细胞浸润并增加CD8+T细胞的招募。该研究证明，靶向S1PR3能够通过抑制T细胞衰竭和重塑TME招募促炎性巨噬细胞，增加CAR-T细胞疗法的抗肿瘤活性。这些发现为结合S1PR3抑制剂与CAR-T细胞治疗固体肿瘤提供了进一步的理据。© 作者（或其雇主）2023。根据CC BY-NC许可进行复用。不允许商业复用。由BMJ出版。

免疫逃避是肿瘤免疫治疗中的一个主要挑战。Pleckstrin-2（PLEK2）在肿瘤进展中起着关键作用，但其在胃癌（GC）中的免疫逃避中的作用尚未被表征。使用RNA测序探索了一种对天然杀伤细胞（NK细胞）的抗肿瘤效应具有耐药性的GC细胞系中的差异表达基因。通过流式细胞术（FCM）检测细胞凋亡以及IFN-γ和TNF-α的表达。通过Western blotting和免疫组化（IHC）检测PLEK2的表达。在对NK细胞杀伤具有抗肿瘤效应的MGC803R细胞中，PLEK2表达上调。PLEK2敲除增加了GC细胞对NK细胞杀伤的敏感性。PLEK2的表达与体外和体内的MICA表达呈负相关，与MT1-MMP表达呈正相关。PLEK2通过PI3K-AKT途径促进Sp1磷酸化，从而上调MT1-MMP表达，最终导致MICA的脱落。在小鼠异种移植模型中，PLEK2敲除抑制了GC细胞的腹膜播散，并促进了NK细胞的浸润。总之，PLEK2通过促进MICA的脱落抑制了NK细胞的免疫监视，成为GC潜在的治疗靶点。版权所有©2023 Elsevier B.V.出版。

在多发性骨髓瘤中，次克隆结构、分子标记和微环境组成的空间差异尚未得到很好的描述。为了解决这个缺点，我们对17名新诊断患者的随机骨髓和病灶样本进行了多区域测序。使用单细胞RNA和ATAC-seq的方法，我们发现每个患者平均有6个肿瘤次克隆，并且在病灶中存在独特的次克隆。基因相同的次克隆在空间转录可塑性方面表现出不同的水平，包括几乎相同的基因表达谱和不同部位的明显异质性，其中可以包括免疫治疗靶点CD20和CD38的差异表达。巨噬细胞在病灶的微环境中明显减少。我们观察到T细胞库中的比例变化，但在骨髓内病灶中没有特定位置的T细胞克隆扩张。总之，我们的研究结果展示了考虑多发性骨髓瘤的空间异质性的相关性，对细胞间相互作用和疾病进展模型可能具有重要意义。© 2023. Springer Nature Limited.

对于接受丙胺培南预防治疗的急性髓系白血病（AML）儿童患者，其血流感染（BSI）的潜力尚未完全确定。通过对2010年至2018年期间在两所附属儿科三级医院内接收AML患者的回顾性准实验研究，研究过程中引入了丙胺培南预防治疗，该治疗适用于深度中性粒细胞减少的无发热AML患者。在预防组中，中性粒细胞减少期间的BSI发生率（每1000中性粒细胞减少日）明显低于基线组（2.6 vs 15.5，发病率比（IRR）为0.17， 95% CI 0.09 to 0.32）。间断时间序列（ITS）分析显示，BSI发生显著减少与预防治疗的实施同时发生。基线组中经常发生青年链球菌血症，但在引入预防治疗后未观察到该现象。尽管使用丙胺培南的频率增加了，但每1000中性粒细胞减少日的非敏感性（NS）BSI发病率降低了（1.6 vs 4.1，IRR 0.40， 95% CI 0.16 to 0.99）。预防组中每位患者的发热性中性粒细胞减少事件的中位数以及收治进重症监护病房（ICU）的患者比例均减少（22/51（43.1%）vs 26/38（68.4%）；风险差异-25.3%，95%CI -44.4 to -2.8）。观察到在预防组中，患者中患有难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）的比例有所增加（10/51（19.6%）vs 3/38（7.9%）；风险差异11.7%，95% CI -3.4 to 29.0）。对于儿科AML患者，丙胺培南预防治疗与BSI、发热性中性粒细胞减少和ICU入院的显著减少有关。 © The Author(s) 2023. Published by Oxford University Press on behalf of The Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

IP1-PROSTAGRAM研究凸显了短双参数“Prostagram”磁共振成像（bpMRI）扫描在前列腺癌筛查中的潜力。我们旨在比较PI-RADSv2和Likert量表在IP1-PROSTAGRAM范围内对于检测临床重要和不重要的前列腺癌的活检建议率和准确性。50-69岁的男性接受Prostagram MRI筛查。扫描结果由专业泌尿外科放射医师使用PI-RADSv2（除去动态增强序列评分）和5分Likert评分进行前瞻性报告。如果得分≥3，无论哪种评分系统，均推荐行系统性和靶向经阴道前列腺活检。比较了推荐活检的患者比例和1级及≥2级等级组的检出率。进行了接受者操作特征（ROC）分析以比较性能。共有406名男性接受Prostagram MRI。中位年龄和PSA分别为57岁（IQR 53-61）和0.91 ng/mL（0.56-1.74）。MRI得分≥3时，根据Likert标准更多患者被推荐进行活检（94/406，23% [95% CI 19.2-27.6%]），相比之下，根据PI-RADSv2标准只有（72/406，18% [14.2-21.9%]；p=0.03）。对于得分≥4的情况，PI-RADSv2和Likert评分导致43/406名（11%，7.9%-14.1%）和35/406名（9%，6.2-11.9%）男性被推荐进行活检（p=0.40）。对于GG≥2的检出，PI-RADSv2和Likert标准分别检出22%（11.4-30.8%，72/406）和16%（9.5-25.3%，94/406）的男性（p=0.56）。对于GG1级癌症的检出率分别为11%（4.3-19.6%，7/72）和11%（4.7-17.8%，9/94）（p=1.00）。PI-RADS和Likert量表的准确性相似（AUROC 0.64 vs 0.65，p=0.95）。在筛查人群中报告无对比剂Prostagram MRI时，PI-RADSv2和Likert量表的准确性相当；然而，使用Likert量表会导致更多男性接受活检，而不会增加重要癌症的检出率。为了改善对Prostagram MRI的报告，应开发PI-RADS或修改后的Likert量表或独立的评分系统。本文受版权保护。保留所有权利。

在这里，我们提出了一种用于构建超敏感的外泌体miRNA检测生物传感器的方案。我们描述了制备石墨烯量子点 - 磷酸二酰胺基甲磺酸酯型寡核苷酸杂合物、沉积至还原石墨烯氧化物场表面、使分析物miRNA与传感器探针杂交，以及捕获和计算电信号的步骤。我们还详细介绍了优化生物传感器构建和评估性能的程序。通过量化血浆外泌体miRNA21，该方案可以将癌症患者与健康个体区分开来。有关使用和执行该方案的详细信息，请参阅Li等人1。版权©2023作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

脂肪质量与肥胖相关蛋白（FTO）在N6-甲基腺苷（m6A）表观遗传修饰的可逆调控中起着重要作用，并且FTO的过度表达与多种人类疾病（例如肥胖和癌症）的发生密切相关。在这篇论文中，我们展示了利用单碱基扩展和连接驱动的多个DNA酶的构建，用于单分子检测肿瘤组织中的FTO。当目标FTO存在时，m6A-RNA会被特异性去甲基化，并随后作为引物与锁链探针结合，启动单碱基扩展和连接反应，生成闭合模板探针。添加phi29 DNA聚合酶后，开始滚圈扩增（RCA）反应，产生大量依赖于Mg2+的DNA酶重复序列。随后，DNA酶循环消化信号探针，释放大量可以通过单分子成像精确计数的Cy5分子。利用聚合酶/连接酶介导的缺口填充和连接的序列特异性，以及RCA的高扩增效率，该生物传感器具有优异的特异性和高灵敏度，检测限为5.96 × 10-16 M。它可用于筛选FTO抑制剂和定量单细胞水平的FTO活性。此外，所提出的策略可以准确区分健康个体和乳腺癌患者组织中的FTO表达水平，为药物发现、m6A修饰相关研究和临床诊断提供了一个新的平台。

鉴于新兴的CRISPR/Cas12a检测技术具有目标选择性结合和切割活性，可以广泛应用于集成感知和执行系统。在此，我们详细介绍了一种通用方法，通过基于靶诱导球形核酸酶（SNA酶）网络的放大策略，快速激活CRISPR/Cas12a用于低丰度生物标志物检测。具体而言，设计了多功能的Y型探针和发夹探针（包含CRISPR/Cas12a激活体序列和DNA酶底物链的特定序列）构建SNA酶。目标识别导致Y型探针解离，释放DNA酶链，激活DNA酶，并伴随SNA酶自组装成SNA酶网络。有趣的是，与随机分散的SNA酶相比，SNA酶网络的反应动力学在α-甲基酰辅酶A环化酶（AMACR，前列腺癌生物标志物）的响应中提高了1.6倍，这归功于SNA酶网络对DNA酶的促进催化效率。借助这些特性，基于电化学发光（ECL）平台构建的生物传感器，通过将金银纳米簇（AuAgNCs）加载到金属有机框架-5（MOF-5）中，对AMACR显示出令人满意的检测性能，具有广泛的线性范围（0.001 μg/mL至100 μg/mL）和低检测限（1.0 × 10-4 μg/mL），在临床诊断中具有重要潜力。 版权所有 © 2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。

累积证据表明RNA调控在癌症中的重要性。这包括剪接、翻译和非编码RNA的调控等事件，这些功能由RNA结合蛋白(RBPs)调控。为了找出哪些RBPs可能与前列腺癌相关，我们对临床前列腺癌中的RBP表达进行了系统筛查。我们调查了四个全蛋白组学数据集，包括原发性肿瘤样本、去势抵抗性和转移性前列腺癌。我们发现，尽管大部分RBPs在前列腺癌的发展和进展过程中表达但没有显著改变，但其中几种RBP的表达在晚期疾病中增加。有趣的是，大部分差异表达的RBPs在疾病进展过程中并不是差异性转录后磷酸化的目标。发生表达变化的RBPs在多聚(A)-RNA结合、核质转运和细胞应激反应等方面具有功能，这表明它们可能在留葛胺抵抗的形成中起作用。途径分析表明，增加的核糖体生产和RBPs与染色质相关的功能也与留葛胺抵抗和转移性前列腺癌有关。我们选择了一组差异表达的RBPs并研究了它们在培养的前列腺癌细胞中的作用。通过siRNA筛选，我们发现其中几种在前列腺癌细胞的存活（DDX6、EIF4A3、PABPN1）、生长（如EIF5A、HNRNPH2、LRRC47和NVL）和迁移（如NOL3和SLTM）中发挥作用。我们的分析进一步表明，在前列腺癌的转移过程中，RRP9这种对核糖体形成至关重要的U3小核糖体蛋白在蛋白水平上发生了改变。在这项研究中，我们确定了前列腺癌发展和演变过程中RBP谱的显著分子变化。我们的研究进一步显示了几种具有重要功能的RBPs，值得进一步研究它们在前列腺癌中的功能和可能的靶向性。© 2023 The Authors. Cancer Reports published by Wiley Periodicals LLC.