慢性阻塞性肺疾病是肺癌中最常见的类型。尽管在慢性阻塞性肺病的免疫机制和相关分子的研究方面已经有所突破，但这些分子在免疫微环境中的具体调节机制仍不清楚。此外，我们还尚未了解到调控基因或RNA对慢性阻塞性肺病的转移和生存时间的影响。为填补这些知识空白，我们收集了大量的数据，包括1018个样本的17226个基因表达谱、461个样本的370640个甲基化位点和513个样本的 248个miRNA。我们的目标是探索与慢性阻塞性肺病发展相关的基因、miRNA和甲基化位点。通过利用miRNA和甲基化位点的调控功能，我们确定了靶基因和调节基因。通过使用LASSO和生存分析，我们确定了22个在慢性阻塞性肺病免疫调控机制中起关键作用的基因。值得注意的是，这22个基因的表达水平在预测慢性阻塞性肺病患者存活时间方面具有显著的判别力。此外，我们的深度学习模型利用这些基因的表达水平准确预测了慢性阻塞性肺病患者的远处转移。进一步的通路富集分析揭示了这22个基因在与慢性阻塞性肺病发展密切相关的通路中显著富集。通过免疫浸润分析，我们观察到T细胞CD4记忆静置、单核细胞和巨噬细胞M2是慢性阻塞性肺病免疫微环境中最丰富的三种细胞类型。这些细胞在肿瘤生长、侵袭和转移中起着重要作用。单细胞数据分析进一步验证了这些基因的功能重要性，表明它们不仅参与免疫细胞，而且在上皮细胞中也有显著差异表达。总的来说，本研究通过确定与慢性阻塞性肺病发展相关的关键基因，揭示了慢性阻塞性肺病免疫微环境的调节机制。研究结果为潜在的预后标志物和治疗靶点提供了见解。 版权© 2023 Elsevier Ltd. 出版。

乳腺癌的治疗可能对心脏造成负担，增加心力衰竭的风险。研究表明，超过一半的乳腺癌患者死于非肿瘤相关原因，心血管疾病(CVD)是导致死亡的主要原因。然而，乳腺癌预后与心力衰竭之间的潜在机制仍不清楚。为了调查这一问题，我们进行了一项分析，在早期和晚期乳腺癌中比较了与心力衰竭相关的基因与差异表达基因(DEGs)。这项分析发现18个基因同时存在于这两个状况中，其中15个与免疫功能有关。这表明免疫通路可能在乳腺癌患者的心力衰竭预后中起到一定作用。我们进一步利用1260名乳腺癌患者的基因表达数据，对这15个基因对患者的存活时间的影响进行了研究。此外，通过富集分析，我们还探索了与这些基因在乳腺癌和心力衰竭中相关的功能和途径。通过构建一个转换模型，我们发现这15个基因的表达模式能够准确预测心力衰竭的发生。该模型的AUC为0.86，AUPR为0.91。此外，通过分析接受PD-1治疗并出现心力衰竭的乳腺癌患者的单细胞测序数据，我们发现两种疾病之间存在大量的细胞特异性基因。这表明乳腺癌治疗后免疫细胞基因表达变化可能与心力衰竭的发展相关。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd.

神经内分泌肿瘤（NENs）的心脏转移的检测频率不断增加，然而最佳的成像策略仍不清楚。我们进行了一项单中心回顾性研究，探讨了生长抑素受体正电子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SSTR PET/CT）和心脏磁共振成像（CMR）在NEN心脏转移中的作用，确定了这些成像技术所得结果的一致程度，并检查了每种成像技术的优缺点。次要目标是确定心脏转移是否与肽受体放射性核素治疗（PRRT）期间的不良心脏事件相关。识别了19例NEN心脏转移患者。对电子病历进行了回顾性复查，并且如果有的话，SSTR PET/CT和CMR由成像专家进行了盲目复查，记录心脏转移的数量和位置。所有19名患者都进行了SSTR PET/CT检查，其中10名患者进行了CMR检查。SSTR PET/CT检测到的转移比CMR多。在CMR上识别时，转移更准确定位。12名患者接受了PRRT治疗，没有发生心脏不良反应。SSTR PET/CT和CMR在NEN心脏转移的成像中是互补的检查。SSTR PET/CT在病变检测方面更敏感，CMR在病变表征方面更好。这两种检查提供了有用的信息用于治疗计划，包括PRRT的安全施行。© 2023. 作者。

神经内分泌肿瘤（NETs）的早期诊断是一个临床挑战，需要对这一异质性肿瘤群体的分子和遗传特征有深入的了解。然而，很少有生物标志物可用于辅助诊断，并预测预后和治疗反应。在肿瘤学领域，肿瘤教育血小板（TEPs）被认为是对肿瘤生长的全身和局部反应中的核心参与者，从而改变肿瘤特异性RNA谱。尽管发现TEPs富含RNA，但很少有研究调查了一种RNA类型，即循环RNA（circRNA），作为癌症的血小板衍生生物标志物的潜力。在这项概念验证研究中，我们旨在证明是否可以将肿瘤教育血小板的circRNA特征作为液体活检生物标志物用于胃肠胰（GEP）-NETs的检测和早期治疗反应的预测。我们进行了一项为期24个月的前瞻性概念验证研究，纳入了年龄在18-80岁之间且有组织学证实的良性分化G1-G2 GEP-NET患者，未接受过治疗。我们对10名GEP-NET患者的基线样本和治疗后3个月（生长抑素类似物或手术）的血小板教育血小板样本进行了circRNA的RNA测序分析，并对5名患有非恶性内分泌疾病的患者作为对照组。基于p < 0.05的统计分析结果表明，鉴定出252个circRNA在GEP-NET和对照组之间差异表达，其中109个在NET患者中上调，143个下调。基于FDR值≤0.05的进一步分析选择了5个circRNA，均高度显著下调。对5名患者的GEP-NET在基线和治疗后进行同样的分析，发现了平均4983个差异显著的circRNA，其中2648个上调，2334个下调。应用p≤0.05和FDR≤0.05的筛选条件，只有3/5个比较给出了统计学显著的结果。我们的研究首次发现了TEPs的circRNA特征作为GEP-NETs的潜在诊断和预测生物标志物。 © 2023. 生物医学中央有限公司，施普林格自然出版集团的一部分。

卵巢腺癌（OVAD）经常转移到腹腔并通过形成腹水表现出来，这构成了一个促进肿瘤的微环境。在腹腔中，存在两种发育、表型和功能上不同的巨噬细胞亚群，免疫能力强的大腹腔巨噬细胞（LPM）和免疫抑制性的小腹腔巨噬细胞（SPM）。由于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是参与巨噬细胞分化的关键因子，并且与CCAAT增强子结合蛋白β（C/EBPβ）合作，后者是SPM向LPM分化的转录因子，PPARγ还可能参与SPM/LPM平衡的调节，并且可能是一个有前途的治疗靶点。 为评估PPARγ内源配体15(S)-羟基二十四碳烯酸（HETE）对卵巢肿瘤生长的影响，我们将15(S)-HETE腹腔内注射到小鼠卵巢癌模型中。该实验模型是在同种基因C57BL/6雌性小鼠的腹腔内注射表达荧光素的ID8细胞。这个ID8同位型小鼠模型是一个经过充分验证的末期上皮性卵巢腺癌的实验模型。使用活体成像系统监测肿瘤进展。通过流式细胞术和细胞分选分析腹水中的腹腔免疫细胞。为了确定15(S)-HETE在肿瘤发展中的影响是否通过巨噬细胞介导，我们通过脂质体克洛德龙酸注射来消耗这些细胞。为了进一步解剖15(S)-HETE如何介导其抗肿瘤作用，我们评估了在携带基因选择性缺失PPARγ的骨髓源性细胞和缺乏重组激活基因Rag2的小鼠肿瘤负荷。最后，为了验证我们的数据在人体中的有效性，我们从卵巢腺癌患者腹水中分离和处理巨噬细胞。 在这里，我们展示了在小鼠卵巢癌模型中，15(S)-HETE治疗显著抑制了肿瘤生长，与SPM向LPM的分化和LPM在腹腔中的寄居相关。我们证明了C/EBPβ和GATA6在SPM向LPM分化和LPM腹腔寄生过程中通过PPARγ激活发挥了重要作用。此外，这种SPM向LPM转变与效应器/调节性T细胞比例的增加相关。最后，我们报告了15(S)-HETE减弱了来自卵巢肿瘤相关腹水巨噬细胞的免疫抑制性特性。 总之，这些结果表明PPARγ是限制卵巢腺癌发展的潜在治疗靶点，并加强了PPARγ激动剂在抗癌治疗中的使用。©作者（或他们的雇主）2023年。根据CC BY-NC许可进行再使用。由BMJ出版。

细胞免疫治疗（ACT）已经在癌症和病毒感染的治疗中显示出了有希望的结果。成功的ACT依赖于体外扩增大量具有强烈细胞毒性和体内持久性的目标T细胞，这是目前ACT策略面临的最大挑战。在本研究中，我们提出了一种新技术，用于体外扩增抗原特异性T细胞；人工抗原呈递脚手架（Ag-scaffold），由葡聚糖多糖骨架、装饰有肽-MHC复合物（pMHC）、细胞因子和共刺激分子的组合构成，实现对抗原特异性T细胞的协调刺激。我们在健康供体和转移性黑色素瘤患者的外周血单个核细胞的体外培养中探究了Ag-scaffold扩增抗原特异性T细胞的能力。结果获得的T细胞产品进行了表型和功能特性评估。我们确定了一种最佳的Ag-scaffold用于ACT的T细胞扩增，携带pMHC、白细胞介素-2（IL-2）和IL-21，从健康供体和患者的外周血中高效扩增了病毒特异性和肿瘤特异性的CD8+ T细胞。所得的T细胞产品具有高频率的抗原特异性细胞，具有高自我更新能力、低疲劳、抗原挑战时具有多功能细胞因子产生和优越的肿瘤杀伤能力的特点。这表明，T细胞特征的获得需要通过优化的TCR结合物（pMHC）和刺激物（细胞因子）的配比提供协调刺激。为了生成对转移性黑色素瘤患者有相关性的“即用型”多靶向Ag-scaffold产品，我们在87名患者中确定了30个最常识别的HLA-A0201限制性黑色素瘤表位。通过将它们组合成Ag-scaffold产品，我们能够从60-70%的黑色素瘤患者中扩增肿瘤特异性T细胞，产生具有目标多靶向性和表型功能改善的T细胞产品。总的来说，Ag-scaffold代表了一种有希望的新技术，用于直接从血液中选择性扩增抗原特异性CD8+ T细胞，产生高度特异性和功能增强的T细胞产品用于ACT。© 2023 作者（或其雇主）。在CC BY-NC许可下被允许重复使用。不允许商业再利用。由BMJ出版。

在一项Ⅱ期试验（CA209-678）中，放射性树脂微球-（钇-90）树脂微球联合奈伐单抗治疗晚期肝细胞癌（HCC）的治疗方案显示出了30.6%的有望反应率。然而，该治疗方案的反应机制和相关生物标志物仍然未知。通过采集治疗前和治疗过程中的样本，我们对来自该试验的33名患者的组织和血液样本进行了多模式分析，并研究了与有利反应相关的分子变化。我们发现，在反应者中，肿瘤突变负荷更高，NCOR1基因突变和干扰素γ通路的表达更高出现的频率更高。与此同时，非反应者倾向于富集一个新型的亚洲特异性转录亚型（Kaya_P2），该亚型具有高频率的染色体16缺失和上调的细胞周期通路。令人惊讶的是，与其他癌症类型不同，我们没有观察到T细胞群体与治疗反应之间的任何关联，但反应者的肿瘤中具有更高比例的CXCL9+/CXCR3+巨噬细胞。此外，在之前的免疫疗法试验中发现的生物标志物在当前人群中不具有预测能力，这表明将与差异性反应相关的独特分子环境景观存在。本研究揭示了与新治疗方案不同反应的广泛分子变化，并指出了在晚期HCC患者中利用联合治疗的新方向。 © 作者(或其雇主) 2023 授权在CC BY-NC下重复使用。不进行商业复用。参见权限和许可。由BMJ出版。

CD8+ T细胞是一种高度多样的细胞群体，具有明显的表型功能，可以影响免疫治疗的结果。对天然生成的肿瘤特异性T细胞的CD8+特异性和TCR亲和力的作用进行进一步研究非常重要，其中在同一肿瘤中既存在高亲和力又存在低亲和力的T细胞，它们识别相同的肽-MHC（pMHC）。这有助于理解T细胞衰竭和对PD-1免疫治疗的耐受性。在皮下肿瘤植入后的第3、6和9天，用PD-1抗体对CT26模型进行处理，导致早期肿瘤发展期间产生不同的反应。利用四聚体染色确定靶向肿瘤特异表位GSW11的CD8+ T细胞的频率和亲和力，并通过四聚体竞争实验进行确认。采用流式细胞术和批量RNA测序对高和低亲和力的GSW11特异性CD8+ T细胞进行功能特征化。通过体外细胞毒性试验和体内移植试验来确定高和低亲和力群体的细胞毒性。成功的PD-1免疫治疗与低亲和力（Tetlo）的GSW11特异性CD8+ T细胞的优势扩增以及表达克隆VβTCR相关。高亲和力T细胞（Tethi）只在进展的PD-1耐药性肿瘤中找到，如果存在的话。与Tethi相比，Tetlo表现出前体衰竭或祖细胞T细胞表型，其Tcf-1和T-bet的表达更高，CD39、PD-1和Eomes的衰竭标记的表达较低，而Tethi细胞则处于终末衰竭状态。转录组学分析显示，与Tethi相比，在逆行和进展中的肿瘤中都存在丰富的Tetlo，这些细胞中显著富集了与TCR信号传导、细胞毒性和氧化磷酸化相关的通路，而与DNA损伤、凋亡和自嗜作用相关的基因则下调。体外研究显示，Tetlo表现出比Tethi更高的细胞毒性。Tetlo的移植在肿瘤控制方面的效果比Tethi更为有效，并且在联合应用两剂PD-1抗体时可以达到治愈效果。针对亲和力较低的次优T细胞反应以靶向pMHC亲和力新表位，显示了改善PD-1免疫治疗的潜力。未来的干预可能会考虑通过疫苗接种或移植来扩增低亲和力群体。© 作者（或其雇主）2023年。在CC BY许可下允许重复使用。由BMJ出版。

Pembrolizumab已获得FDA批准，在肿瘤突变负荷（TMB）≥10个突变/兆碱基（mut/Mb）的肿瘤中使用。然而，免疫检查点抑制剂（ICI）的反应在不同的肿瘤组织学之间存在显著差异。我们描述了移位突变（FSs）的分布情况，并评估了它们作为ICI预测生物标志物的作用，该评估是在临床患者队列中进行的。对至少324个基因进行了广泛的基因组分析。该临床队列包括接受ICI单药治疗并进行肿瘤测序的转移性固体恶性肿瘤患者。对比了组间的无进展生存期（PFS）、总生存期和客观反应率（ORR）。对包括246,252个基因组稳定（MSS）样本和4561个微卫星不稳定样本的固体肿瘤进行了分析。根据TMB和FS将组织学分为不同的组别。MSS分布：TMB-L (<10个mut/Mb)/FS-A（无FS）（N=111,065，45%），TMB-H（≥10个mut/Mb）/FS-A（N=15,313，6%），TMB-L/FS-P（p≥1个FS）（N=98,389，40%），TMB-H/FS-P（N=21,485，9%）。FS主要在p53通路中被鉴定出来。在临床队列中，共有212名患者。组别：TMB-L/FS-A（N=80，38%），TMB-H/FS-A（N=36，17%），TMB-L/FS-P（N=57，27%），TMB-H/FS-P（N=39，18%）。与ICI相比，FS与更高的ORR相关，分别为23.8% vs 12.8%（p=0.02）。TMB-L/FS-P组的中位PFS（5.1个月）优于TMB-L/FS-A组（3.6个月，p<0.01）。TMB-L/FS-P组的12个月PFS概率为34%，而TMB-L/FS-A组为17.1%。FS在MSS/TMB-L固体肿瘤的患者中发现率为47%。FS可能在预测免疫疗法反应方面补充TMB的作用，尤其适用于TMB较低的肿瘤。 © 作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC许可下允许再次使用。不允许商业再使用。详见权利和许可。由BMJ出版。

免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种肿瘤治疗中的应用越来越多。不幸的是，免疫相关的不良事件影响多达60％的接受者，通常导致在少有其他癌症治疗选择的情况下中止治疗。检查点抑制剂所致结肠炎（ICI-colitis）是一种常见的毒性反应，其潜在机制尚不清楚。为了更好地了解结肠炎的进展和治疗过程中结肠特异性和外周免疫环境的变化，我们收集了一位患有梅尔克松细胞癌并在接受pembrolizumab治疗后出现结肠炎的患者的血液和结肠组织。我们对收集的样本进行了单细胞RNA测序和T细胞受体测序，并在pembrolizumab治疗前、期间和后以及各种干预措施后进行分析。我们报道了在结肠炎的不同阶段具有细胞毒性、记忆和增殖标志物的T细胞群体。我们显示生物治疗导致CD8+ T细胞的优先耗竭，并将循环和结肠驻留的T细胞亚群推测为炎症和对免疫抑制反应的潜在驱动因素。我们的发现强调了进一步探索结肠免疫环境的必要性，并将理性化未来评估免疫检查点抑制剂引起的结肠炎的生物治疗研究，包括在免疫检查点抑制剂再治疗的背景下。© 作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC下允许再使用。不得进行商业再利用。由BMJ出版。