尽管在不同B细胞恶性肿瘤的T细胞相关疗法开发方面取得了重大进展，但在难治性疾病环境中仍存在较高医疗需求，该环境常以亚最佳靶标水平为特征。为解决这一问题，我们开发了一个65kDa的多特异抗体结构，称为CLN-978，其亲合力调整以最大程度优化低表达CD19的肿瘤细胞的杀伤效果。CLN-978与B细胞上的CD19具有皮摩尔级的亲和力，并与T细胞上的CD3ε具有纳摩尔级的亲和力。我们还引入了血清白蛋白结合域以延长血清半衰期。在这种设置下，我们在细胞共培养实验、多种小鼠模型和非人灵长类动物中对CLN-978进行了生物物理学特性的表征和报道。通过CLN-978重新定向的人T细胞能够消除表面CD19表达少于300个拷贝的目标细胞。半衰期延长和对CD19的高亲合力导致了非常低剂量CLN-978在小鼠淋巴瘤模型中的显著抗肿瘤活性。在灵长类动物中，我们观察到长时间的血清半衰期，正常B细胞的深层而持续的耗竭，以及卓越的耐受性，特别是当通过皮下途径给予CLN-978时，降低了细胞因子释放。CLN-978值得进一步探索。正在进行的临床1期试验正在研究非霍奇金淋巴瘤患者皮下给予CLN-978的安全性、药代动力学、药效学以及初始治疗潜力。©作者（或其雇主） 2023。在CC BY-NC许可下重新使用。不得商业再利用。发表于BMJ。

三阴乳腺癌（TNBC）占所有乳腺肿瘤的约20％，具有高转移倾向和不良预后。由于与其他乳腺癌类型相比，TNBC显示出较高的突变负荷，基于新抗原的免疫疗法策略可能是有效的。针对TNBC开发基于新抗原疫苗的一个重要瓶颈是选择最佳靶标，即仅在肿瘤细胞表面呈现且能够引起强烈免疫反应的肿瘤特异性新抗原。本研究旨在建立一个使用根据溶瘤天花病毒（VV）进行TNBC免疫原识别和输送的平台。我们使用生物信息学工具和基于细胞的实验来识别TNBC患者样本、人类和小鼠细胞系中的免疫原新抗原。免疫原的免疫原性在体外（人类）和体外（小鼠）T细胞实验中进行测试。为评估我们的方案的疗效，我们使用一种TNBC的临床前模型，在其中将携带肿瘤的小鼠与新抗原一起治疗，并评估对诱导新抗原特异性CD8+T细胞、肿瘤生长和生存的影响。我们成功地鉴定了免疫原新抗原，并产生了能够识别表达突变基因的人类TNBC细胞系的新抗原特异性CD8+T细胞。在一个TNBC的临床前模型中，我们展示了我们的肿瘤特异性溶瘤天花病毒能够改变肿瘤微环境，吸引和维持成熟的交叉呈递CD8α+树突状细胞和效应T细胞。此外，当与溶瘤天花病毒一起以主/辅助方案输送时，涵盖新抗原的长肽能够诱导新抗原特异性CD8+T细胞，减缓肿瘤生长并增加生存时间。我们的研究为开发基于新抗原的TNBC免疫疗法提供了一种有希望的方法。通过识别免疫原新抗原并开发通过肿瘤特异性溶瘤天花病毒进行输送的系统，我们证明基于新抗原的疫苗可以在诱导新抗原特异性CD8+T细胞反应方面具有显著影响。进一步的研究需要确定该方法在临床试验中的安全性和有效性。©作者（或其雇主）2023。在CC BY下获得再使用。BMJ出版。

肿瘤微环境（TME）对于肾细胞癌（RCC）等癌症的进展和治疗反应具有贡献。之前的概况研究，包括单细胞转录组学，通常样本量有限且缺乏空间定位。脑转移性RCC的TME，作为主要死亡原因，也仍然缺乏详细描述。我们在NanoString GeoMx平台上进行了数字空间分析，在代表RCC进展阶段的组织芯片上使用了52个经过验证的免疫肿瘤学标记。我们对76个原发肿瘤，27个附近组织的肾样本和86个转移灶进行了概况分析，其中包括24个脑转移灶。我们观察到两个不同队列中，转移灶与原发肿瘤相比，免疫检查点（TIM-3和CTLA-4），细胞毒性（GZMA和GZMB）和T细胞活化（CD25）蛋白表达水平较低。我们还发现转移灶中巨噬细胞发生了变化，易感脑转移的患者在转移样本中显示出较少的M1型炎症巨噬细胞标记物（HLA-DR和CD127）。与颅外转移病灶相比，脑转移病灶中表达抗凋亡BCL-2家族蛋白BCL-XL较高，而天然免疫激活物STING的表达较低。脑转移TME中较低的TIM-3和CD40与较长的生存期相关，这一发现需要进一步验证。与原发肿瘤相比，RCC转移，包括脑转移，表达了多种免疫激活标记物和现有或正在研究的治疗靶点的表达水平较低。我们的发现对设计未来的生物标志物和治疗研究可能具有重要意义，并可能有助于脑转移特异性疗法的发展。 © 作者（或其雇主）2023年。根据CC BY-NC许可进行再利用。未经商业使用。请查看权利和权限。由BMJ出版。

免疫检查点阻断已经彻底改变了癌症治疗方式，并提高了一部分患者的生存率。然而，许多患者并未从免疫疗法中获益，治疗耐药性是一个重要挑战。Kruppel样因子12 (KLF12) 是一种转录抑制剂，其在肿瘤免疫中的作用尚不清楚。通过流式细胞仪在体内和体外证明了KLF12与CD8+ T细胞之间的关系。使用逆转录定量PCR、Western blot、FACS、染色质免疫沉淀-PCR和双荧光素酶报告基因试验等成果，以及应用小干扰RNA (siRNA) 和抑制剂，研究了KLF12调控CD8+ T细胞的作用和潜在机制。在多个小鼠肿瘤模型中进行了体内疗效研究，应用抗程序性细胞死亡蛋白1联合KLF12或半乳糖凝集素-1 (Gal-1) 抑制剂进行实验。本研究发现肿瘤KLF12的表达与免疫疗法耐药性相关。KLF12抑制CD8+ T细胞的体内和体外浸润和功能。机制上，KLF12通过与其启动子结合来抑制Gal-1的表达，从而改善CD8+ T细胞的浸润和功能，对癌症免疫疗法至关重要。本研究发现了一条调控CD8+ T细胞肿瘤内浸润的新途径，针对KLF12/Gal-1轴可能成为免疫疗法耐药患者的新的治疗靶点。© 作者及其雇主（2023）。在CC BY-NC许可下可重新使用。不得进行商业再利用。由BMJ出版。

肿瘤微环境（TME）对嵌合抗原受体（CAR）T细胞的抑制作用是T细胞治疗实体瘤的重要障碍。额外结构域B（EDB）-纤维连接蛋白是新生血管内皮层和癌细胞上表达的胎儿型抗原。尽管被认为是T细胞治疗的靶点，但迄今为止，经过工程改造的CAR T细胞在体内效果并不理想。本研究报告了通过以EDB-纤维连接蛋白为靶点的重定向TCR-CAR T细胞（rTCR-CAR）绕过抑制性TME以达到治疗实体瘤和有效抑制肿瘤生长的结果。我们通过将单链可变片段融合到CD3ε上生成EDB-靶向CAR，从而产生了rTCR-CAR。人类原代T细胞和Jurkat细胞被用于研究EDB-靶向T细胞。我们对其在信号传导、免疫突触形成和T细胞耗竭方面与传统的第二代CAR T细胞的不同进行了表征。我们在体外测试了rTCR-CAR T细胞的细胞毒性，并使用异种移植模型证明了其治疗有效性。结果显示，在异种移植模型中，rTCR-CAR T细胞在体内显示出优于基于传统CAR设计的治疗效果。与肿瘤生长抑制一起观察到肿瘤血管密度的显著减少，甚至在建立了EDB阴性癌细胞的肿瘤模型中也存在这种现象。rTCR-CAR与固定的EDB结合，该结合导致了与第二代CAR形成的免疫突触结构相比更好的免疫突触结构。与常规TCR复合物类似的机制，EDB-纤维连接蛋白激活rTCR-CAR，导致基础激活水平低且体内扩增增加的rTCR-CAR T细胞。我们的研究证明了以EDB-纤维连接蛋白为靶点的rTCR-CAR T细胞具有抗癌潜力。rTCR-CAR T细胞经过工程改造以具备抗血管生成和细胞毒性活性，显示出治疗有效性不受抑制性TME影响。这种单一治疗剂的综合特性指向其达到持续控制实体瘤的潜力。©作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC下允许再使用。不得进行商业再利用。由BMJ出版。

瘢痕增生是一种发生于各个年龄段的纤维增殖性皮肤疾病。瘢痕增生表现出类似癌症的行为，其遗传和表观遗传修饰在瘢痕微环境中有相似性。瘢痕微环境由角质细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、血管内皮细胞、免疫细胞、干细胞和胶原纤维组成。对瘢痕研究的最新进展揭示了瘢痕微环境各成分之间的细胞间通讯以及治疗瘢痕的潜在靶点。在本综述中，我们总结了从基因和表观遗传调控在瘢痕源性成纤维细胞中的性质，角质细胞的上皮-间质转变，免疫细胞对瘢痕的浸润，瘢痕源性干细胞的分化，血管内皮细胞的内皮-间质转变，胞外基质合成和重塑以及在瘢痕中不受控制的血管生成，旨在寻找治疗的新靶点。视频摘要。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

人类调节性T细胞（Tregs）在自身免疫性疾病和癌症等多种疾病的发病机制中起着至关重要的作用，它们的失衡可能是这些疾病的促进因素。促炎性T细胞亚群TH17的发展以及与调节性T细胞（Treg）的平衡与自身免疫疾病和癌症相关。长非编码RNA（lncRNAs）最近在多种疾病中作为强有力的调节分子出现，并能通过表观遗传调控、调节转录、转录后过程、翻译和蛋白质修饰等多个层面上调控重要基因的表达。它们可以与DNA、RNA和蛋白质等多种分子进行相互作用，并具有复杂的结构组成。由于对细胞增殖、凋亡和分化等各种生物过程的调节作用，lncRNAs与一系列疾病相关。在这方面，一种重要的例子是lncRNA NEAT1，几项研究已经确定其在免疫细胞分化中的作用。在免疫细胞分化的背景下，许多其他 lncRNAs 与 Treg 细胞分化相关联。在本研究中，我们对lncRNAs在调节Treg细胞分化以及在自身免疫性疾病和与Tregs密切相关的肿瘤中调节Th17/Treg平衡方面的最新研究进行综述。版权所有© 2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中治疗最困难的亚型，而针对TNBC的异质性已成为一种令人着迷的治疗策略。在本研究中，我们首次提出双靶向PAK1和HDAC6是TNBC治疗的一种有前景的新策略，因为它们在能量代谢和表观遗传修饰的调节中起着重要作用。我们发现了一种新型的双靶向PAK1/HDAC6抑制剂，6-（2-（环丙胺基）-6-（2,4-二氯苯基）-7-氧基吡啶[2,3-d]嘧啶-8（7H）-基）-N-羟基己酰胺（ZMF-23），对MDA-MB-231细胞的PAK1和HDAC6表现出显著的抑制活性和强大的抗增殖潜力。此外，SPR和CETSA实验证明了ZMF-23与PAK1/HDAC6的靶向结合。在机械方面，ZMF-23强烈抑制了细胞的PAK1和HDAC6活性，阻碍了PAK1和HDAC6调控的有氧糖酵解和细胞迁移。通过RNA测序分析，发现ZMF-23能诱导TNF-α调控的程序化坏死，进一步增强了细胞凋亡。此外，ZMF-23触发了PAK1-微管蛋白/HDAC6-Stathmin调控的微管结构变化，进而诱导了G2/M周期阻滞。此外，通过抑制PAK1和HDAC6，ZMF-23在TNBC裸鼠和小鱼模型中显示出显著的抗增殖作用。总之，ZMF-23是一种具有TNBC治疗潜力的双重PAK1/HDAC6抑制剂。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。

MicroRNAs (miRNAs)是内源性的非编码单链小RNA，在识别同源序列并干扰转录、翻译或表观遗传过程中调节基因表达。miRNAs参与各种疾病过程，通过调节靶细胞活性、迁移、侵袭、凋亡、自噬和其他过程，调节疾病的生理与病理状态。其中，let-7i在各系统中高度表达，参与肿瘤、心血管脑血管疾病、纤维化疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病等的过程，并通过不同信号通路和关键分子对这些疾病起到正负调节作用。此外，它还可以作为多种疾病的早期诊断和预后标志物，并成为潜在的治疗靶点。作为一种生物标志物，let-7i常常与其他miRNAs联合检测，用于多种疾病的诊断及评估临床治疗或预后。

目前治疗类风湿性关节炎（RA）的药物中，副作用较少的药物并不多。灵芝多糖肽（GLPP）具有良好的免疫调节作用，但其在治疗RA方面的有效性尚不清楚。本研究旨在研究GLPP在胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠中的抗类风湿性活性及可能的机制。雄性Wistar大鼠经尾根皮下注射牛Ⅱ型胶原制备CIA模型，并口服100或200mg/kg的GLPP，持续35天。对大鼠进行了掌厚度测量、关节炎临床评分、步态分析、器官指数测定、血细胞计数、微CT成像和病理染色。使用商业试剂盒测定肝肾功能，使用ELISA试剂盒测定抗体水平。通过Western blotting测定了与RA相关的蛋白水平。GLPP有效缓解了CIA症状，降低了免疫器官指数、抗体水平和全身器官损伤。GLPP降低了CIA大鼠关节组织中肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、基质金属蛋白酶（MMP）2、MMP9、MMP13、BCL-2、OPN、β-连环蛋白和缺氧诱导因子（HIF）-1α蛋白表达，增加了BAX蛋白表达。此外，GLPP降低了p65、IκB-α和ERK1/2的磷酸化水平。GLPP通过抑制NF-κB和MAPK途径的活化有效缓解了CIA大鼠的RA症状。本研究表明，源于蘑菇的多糖肽对RA具有有希望的治疗效果。版权所有©2023 Elsevier GmbH出版。