免疫检查点抑制剂（ICIs）是一种新兴的晚期肝细胞癌（HCC）治疗方法，然而，证据显示它们可能通过不明机制诱导高增进性疾病。本研究调查了ICIs对免疫细胞无物质条件下PD-L1携带的肝癌细胞的可能刺激作用。本研究中使用的11种人肝癌细胞系中，肉瘤HAK-5细胞系显示了最高的PD-L1表达。HLF细胞系表达中等水平，而HepG2、Hep3B和HuH-7细胞系则没有表达。此外，肉瘤型肝癌组织表达了高水平的PD-L1。我们观察到，在经过durvalumab和atezolizumab等抗PD-L1抗体处理48小时后，HAK-5细胞的细胞增殖约增加了20%，相比之下，对照IgG和抗PD-1抗体pembrolizumab处理的细胞没有增加。PD-L1非表达细胞对durvalumab或atezolizumab没有反应。在HAK-5和HepG2细胞中对PD-L1进行功能丧失和功能获得实验导致细胞增殖显著减少和增加。磷酸化受体酪氨酸激酶阵列和免疫沉淀实验显示肿瘤细胞中PD-L1与AXL之间存在直接相互作用，具有外部抗PD-L1抗体的稳定性与糖基化的PD-L1相关。AXL激活引发信号中继至Akt和Erk途径，促进体外和NOD/SCID小鼠异种移植瘤中的肿瘤细胞增殖。总之，这表明抗PD-L1抗体通过稳定PD-L1-AXL复合物，促进特定类型的肝癌细胞，包括具有间质成分的HCC的细胞增殖。治疗性抗PD-L1抗体通过稳定PD-L1-AXL复合物促进细胞增殖在PD-L1丰富的肿瘤中，包括具有间质成分的HCC。这种机制可能有助于高增进性疾病的发展。©2023. 亚太肝脏研究学会。

脱分化子宫内膜癌（DDEC）是一种罕见且临床高度侵袭性的子宫内膜癌亚型，其特点是SWItch/Sucrose Non-Fermentable（SWI/SNF）复合物蛋白的基因失活。它对传统系统治疗的反应不佳，其快速进展的临床过程限制了试验额外治疗的疗效窗口。这凸显了对生物学准确的临床前肿瘤模型的迫切需求，以加速治疗的发展。手术样本中提取DDEC肿瘤并植入免疫功能受损的小鼠中，用于构建患者源性异种移植模型（PDX）和细胞系。对患者肿瘤和建立的PDX模型进行了组织学、免疫表型、遗传和表观遗传特征的表征。评估了SMARCA4缺陷DDEC模型对之前报告的KDM6A/B抑制剂（GSK-J4）的敏感性，该抑制剂被证明对其他SMARCA4缺陷癌症类型有疗效。三个DDEC模型在体外和体内均表现出快速生长，其中两个PDX模型在体内自发发展转移。PDX肿瘤保持相同的未分化组织学和免疫表型，显示了与相应亲本肿瘤相同的基因组和甲基化特征，包括一例缺乏错配修复（MMR）功能、基因组中SMARCA4失活的DDEC，以及两例缺乏MMR功能、基因组中ARID1A和ARID1B均失活的DDEC。虽然SMARCA4缺陷的细胞系对GSK-J4显示出低微级的敏感性，但对应的PDX模型并未观察到显著的肿瘤生长抑制。这些建立的患者肿瘤来源模型准确地描绘了DDEC，并代表了获得对这种侵袭性肿瘤的治疗见解的有价值的临床前工具。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

比较接受原发性放疗和手术治疗的女性阴道癌患者的生存情况和并发症。对Kaiser Permanente成员进行回顾性队列研究，纳入2008年至2018年间被诊断为阴道鳞状细胞癌（SCC）并接受原发性手术（PS only）、手术辅助放疗（PS + RT）或原发性放疗（PRT）的患者。主要观察指标为1年和3年总体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）。多变量回归分析纠正了年龄、阶段、合并疾病和吸烟等因素。纳入了201名女性患者，其中114例为PS only（56.7%），36例为PS + RT（17.9%），51例为PRT（25.4%）。PS only患者的疾病较为早期。PS only组的1年和3年总体生存率为96.5%和82.6%，与PS + RT组的72.2%和48.3%，以及PRT组的72.6%和53.9%相比（p < 0.001）。在控制阶段和其他混杂因素后，死亡风险没有统计学差异（PRT vs PS only：aHR 1.35，95% CI 0.61-2.99；PS + RT vs PS only：aHR 1.28，95% CI 0.60-2.75；PS + RT vs PRT：aHR 0.95，CI 0.48-1.90）。年龄较大和Ⅲ期疾病是不良预后因素。PS + RT组的淋巴水肿风险增加（36.1% vs PS only的20.2%，以及PRT的9.8%，p = 0.011）。手术组的切口感染较为常见，而PRT组的住院再次和输血事件更为常见。在控制阶段的情况下，接受原发性放疗与手术治疗的女性阴道癌生存率无统计学差异。手术后辅助放疗的淋巴水肿发生率较高。原发性放疗可能是那些可能需要辅助治疗的女性患者的可接受替代方法。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

选取对于单发肝细胞癌（HCC）患者的治疗干预仍然是一个挑战。尽管毛病分类被提议作为潜在的预后预测因子，但由于研究样本数量不足和缺乏确立的机制，其普及运用受到限制。我们旨在研究不同毛病亚型对HCC患者预后的影响，并评估它们相应的分子景观。回顾并分析了400名行肝切除术治疗单发HCC的患者的前瞻性队列，并评估了毛病分类。对49名患者的肿瘤和非肿瘤组织进行了多组学分析，以研究毛病分类背后的机制。使用倒数概率权重（IPTW）来控制混杂因素。总体而言，四种毛病亚型的3年生存率存在显著差异（I型：91%，II型：80%，III型：74.6%，IV型：38.8%）。在整个队列和IPTW队列中，发现IV型与不良预后独立相关。四种毛病亚型显示出三个明显的转录模块。特别是，IV型肿瘤表现出增加的血管生成和免疫分数，以及代谢途径的降低，同时伴有最高频率的TP53突变。IV型HCC患者可能从除其他三个亚型外的辅助肝动脉治疗中获益。因此，建立了经修饰的三分界面形态毛病分类。不同毛病类型的HCC显示出显著不同的预后和分子特征。毛病分类可能有助于HCC的精确个体化诊断和治疗策略的发展。 © 作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC许可下允许再次使用。不允许商业再利用。BMJ出版。

本研究旨在构建和验证一个强大的预后模型，用于预测异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤（GBM）的总生存率，并使用一种新的度量标准，基因-基因（G × G）相互作用，探索分子和细胞基础。通过对包含800个样本的四个独立的跨种族队列进行单变量和多变量Cox回归。通过系统的文献回顾全面评估和比较了预测效果。通过对综合病灶肿瘤和单细胞基于数据集的整合分析，阐明了COVPRIG的分子基础。利用基于Cox-ph模型的方法，筛选了93,961个G × G相互作用中的6个，形成了一个最佳组合，与年龄一起构成了COVPRIG模型。COVPRIG分别针对RNA-seq和microarray进行设计，并能有效地识别出高风险死亡的患者。COVPRIG的预测性能令人满意，曲线下面积（AUC）范围从0.56（CGGA693，RNA-seq，存活6个月）到0.79（TCGA RNA-seq，存活18个月），可以通过决策曲线进一步验证。分别构建了适用于基于RNA-seq和microarray的队列的个体风险预测的Nomograms。此外，还验证了COVPRIG在包括IDH突变样本在内的GBM中的预后意义。值得注意的是，COVPRIG经过全面评估和外部验证，并且系统回顾揭示COVPRIG在集成判别改进（IDI）为6-16%的当前验证模型中表现更好。此外，综合生物信息学分析预测了METTL1+神经前体样（NPC-like）恶性细胞在驱动不利结局方面的重要作用。本研究为预测IDH野生型GBM的结果提供了强大的工具，并为未来研究提供了初步的分子基础。 © 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最具恶性和预后最差的脑肿瘤。线粒体代谢在癌症的发生和发展中发挥着重要的作用，为肿瘤合成提供关键物质。Mito-LND是一种新型的小分子抑制剂，可以选择性地抑制肿瘤细胞的能量代谢。然而，Mito-LND在GBM的治疗效果尚不清楚。本研究评估了Mito-LND对GBM细胞生长的抑制作用，并阐明了其潜在机制。结果显示，Mito-LND能抑制GBM细胞的存活、增殖和形成集落。此外，Mito-LND还导致细胞周期停滞和凋亡。从机制上讲，Mito-LND抑制线粒体呼吸链复合物I的活性，降低线粒体膜电势，从而促进ROS产生。重要的是，Mito-LND通过阻断Raf/MEK/ERK信号通路来抑制GBM的恶性增殖。体内实验显示，Mito-LND抑制小鼠GBM异种移植瘤的生长，并显著延长了带瘤小鼠的生存时间。总的来说，当前发现支持以线粒体代谢为靶点可能是GBM治疗的潜在和有前景的策略，这将为进一步的Mito-LND临床试验奠定理论基础。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

有许多研究表明，某些肠道微生物的丰度变化与结直肠癌（CRC）相关。然而，由于生活方式、环境和两者之间的可能逆因果关联等混杂因素，尚未确定因果关系。此外，某些宿主基因突变也可促进CRC的发展。然而，尚未对与CRC患者肠道微生物和基因之间的关联进行广泛研究。本研究使用两样本遗传学随机化（MR）研究揭示肠道微生物与CRC之间的因果关系。我们从大规模、多种族的基因组关联研究（GWAS）中获得与肠道微生物丰度相关的SNP作为工具变量（IVs），并从东亚人群遗传学联合研究（AGWAS）和FinnGen集团的研究中提取与CRC相关的数据集。我们对总共166个细菌特征进行了分析，包括目、科、属和种。我们应用逆方差加权（IVW）方法、加权中位数方法、MR-Egger方法和简单中位数方法进行MR分析，并使用一系列敏感性分析来测试结果的稳健性。我们提取与CRC直接因果关联的肠道微生物的IVs，以进行SNP注释，以揭示这些遗传变异位于哪些基因中，从而揭示CRC患者中可能存在的宿主基因-微生物组关联。我们的MR分析结果基于来自AGWAS的CRC相关GWAS数据集显示，6个细菌类群与CRC之间存在基因座水平（P < 1 × 10-5）的因果关系。IVW方法发现Porphyromonadaceae科、Anaerotruncus属、Intestinibacter属、Slackia属、Ruminococcaceae UCG004属和Eubacterium coprostanoligenes组种与CRC风险呈正相关，这与其他互补分析结果基本一致。来自AGWAS和FinnGen数据集的MR估计的荟萃分析结果显示Porphyromonadaceae科和Slackia属、Anaerotruncus属、Intestinibacter属复制了相同的因果关联。所有因果关联的敏感性分析均未显示显著的异质性、水平型多向性或逆因果关联。我们对上述肠道菌群的基因座水平的SNPs进行了注释，并确认了可能与CRC患者中的致病性肠道微生物相关的24个宿主基因。本研究支持了肠道微生物对CRC的因果关系，并揭示了基因和CRC中的病原性微生物之间的可能相关性。这些研究结果表明，肠道微生物组及其进一步的多组学分析对于预防和治疗CRC至关重要。 © 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

免疫检查点抑制剂（ICI）在特定的癌症中表现出高效性，其中抗肿瘤免疫的典型标志被用于患者选择。需要改进T细胞炎症的预测因子，以在其他癌症类型中识别对ICI有响应的肿瘤亚组。我们调查了4种趋化因子表达特征（c-分数：CCL4，CCL5，CXCL9，CXCL10）与肿瘤免疫抗性指标的关联。通过从癌症基因组图谱中选择的癌症实体，肿瘤亚组显示出c-分数的高表达（c-分数高），并伴随着免疫检查点（IC）基因和癌症免疫周期的转录标志的增加表达。c-分数与高肿瘤突变负荷（TMB）之间的相关性不完整，仅有15％的c-分数高肿瘤显示出每兆碱基≥10个突变。在一个异质的全癌症患者队列中（包括82例先进和曾经治疗过的实体肿瘤），与低c-分数表达病例相比，c-分数高肿瘤在ICI治疗开始后具有更长的中位进展时间（103天对比72天，P = 0.012）和总生存期（382天对比196天，P = 0.038）。我们还发现，相对于TMB分配，c-分数分层对于总生存预测更有效（HR = 0.42 [0.22-0.79]，P = 0.008对比HR = 0.60 [0.29-1.27]，P = 0.18）。使用TIDE和PredictIO数据库评估c-分数，这些数据库包含来自10种肿瘤类型的ICI治疗结果，进一步支持了c-分数作为预测性ICI治疗生物标志物的有效性。总而言之，c-分数可以识别出在多种癌症类型中具有T细胞炎症标志和对ICI治疗潜在响应的患者，而TMB分配则没有检测到这一点。© 2023. Nature Publishing Group UK.

大约有15％的成年GIST患者携带KIT和PDGFRα基因的野生型（KP-wtGIST）。这些肿瘤通常具有SDH缺陷，表现出较缓慢的行为，并对伊马替尼具有耐药性。KP-wtGIST中的潜在致癌机制包括HIF1α的过表达、通过MAPK途径或BRAF活化突变进行高IGFR信号传导等。由于regorafenib抑制了这些信号通路，因此推测它可能在晚期KP-wtGIST的先前治疗中更为活跃。本国际II期试验纳入了经NGS进行中央确认的晚期KP-wtGIST的成年患者，这些患者之前没有接受过晚期疾病的系统治疗。符合条件的患者每28天服用regorafenib 160毫克/天，连续治疗21天。主要终点是根据中央放射学评估在12周时按照RECIST 1.1评估的疾病控制率（DCR）。从2016年5月至2020年10月，通过Sanger测序确定为KP-wtGIST的患者共有30例，经NGS进行中央分子筛查确认的有16例。最终纳入和接受regorafenib治疗的有15例。该研究因COVID爆发造成纳入率低，被提前关闭。根据中央评估，12周的DCR为86.7%。60%的患者有部分肿瘤缩小，中央评估显示有13%的患者出现部分缓解，87%的患者出现稳定。与其他酪氨酸激酶抑制剂相比，SDH缺陷的GIST在KP-wtGIST中显示出更好的临床结果。regorafenib在KP-wtGIST中的活性与其他酪氨酸激酶抑制剂相比较有优势，尤其是在SDH缺陷的GIST亚群中，应被考虑为晚期KP-wtGIST的先前治疗选择。ClinicalTrials.gov识别号：NCT02638766。©2023年。BioMed Central Ltd., Springer Nature的一部分。

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是特定造血系统恶性肿瘤的有效治疗策略。然而，该创新疗法在治疗实体肿瘤中的阳性结果受到免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的限制，在该环境下，程序性死亡-1（PD-1）/PD-L1的信号直接抑制T细胞的应答。虽然检查点靶向免疫疗法成功增加了控制肿瘤生长所需的T细胞数量，但该效果受到TME中骨髓来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的作用所减弱。以往的研究已证实，靶向巨噬细胞上表达的触发受体2（TREM2）和MDSC可以增强抗PD-1免疫疗法的效果。我们构建了用于结直肠癌（CRC）特异性抗原的相关基因Carcinoembryonic Antigen (CEA)的CAR-T细胞，融入自源性PD-1-TREM2 scFv的单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv），以靶向PD-1/PD-L1通路、MDSCs和TAMs。我们发现PD-1-TREM2靶向scFv抑制了PD-1/PD-L1通路的激活，并且这些分泌的scFv阻断了存在于MDSCs和TAMs上的TREM2受体与配体的结合，减少了MDSCs和TAMs的比例，增强了T细胞的效应器功能，从而减轻了TME中的免疫耐药性。PD-1-TREM2 scFv分泌的CAR-T细胞在一个皮下CRC小鼠模型中与PD-1 scFv分泌的CAR-T疗法相比，对肿瘤的消除效果显著增强。此外，由CAR-T细胞分泌的PD-1-TREM2 scFv仍保持在肿瘤内，并展现出更长的半衰期。综上，这些结果表明PD-1-TREM2 scFv分泌的CAR-T细胞在CRC治疗中具有强大的潜力。© 2023 BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.