分支型聚乙烯亚胺（bPEI）经常用于RNA干扰（RNAi）实验中作为阳离子聚合物，用于传递小干扰RNA（siRNA），因其能够形成稳定的聚合物，促进siRNA的摄取。然而，bPEI在基因传递中的应用受到其细胞毒性和目标特异性的限制。本文中，bPEI被d-果糖修饰以提高生物相容性，并通过过表达GLUT5转运蛋白来靶向乳腺癌细胞。通过三步从商业可获得的保护果糖衍生物和bPEI开始，合成并通过NMR光谱、凝胶渗透色谱和元素分析进行表征具有不同分子量、取代程度和连接位置（C1和C3）的若干聚合物。体外生物学筛选显示，果糖修饰后的10 kDa bPEI具有显著降低的细胞毒性，siRNA聚合物的特异性摄取，以及与非癌细胞（HEK-293T）相比，在三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）中靶向的GFP沉默。本文受版权保护。版权所有。

细胞和微生物宿主上，Nguyen等人和Vallet等人最近分别发表的文章中，揭示了异基因造血干细胞移植后，肠道菌群动态对临床结果的影响。这些研究对解析药物在抗癌治疗中的作用深有裨益。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

自噬是一个保持细胞和有机体内稳态的必要回收和质量控制途径。作为一个分解代谢过程，自噬会在应激条件下，如营养匮乏、氧化和基因毒性应激中降解受损和老化的细胞内成分。自噬是一个高度适应性和动态的过程，需要复杂协调的分子控制。在这里，我们对自噬是如何通过转录后调控，即RNA加工事件、表观转录后修饰和非编码RNA进行调控进行概述。我们进一步讨论了核心自噬机制蛋白的新发现的RNA结合特性，并回顾了自噬对细胞RNA稳态影响的最新迹象。从生理学角度出发，我们研究了这些新出现的自噬调控层面对于营养匮乏和肿瘤发生的生物学意义。© 2023.作者，ADMCAssociazione Differenziamento e Morte Cellulare的独家许可证下。

癌症代谢重编程不仅是生物学上的一个特征，也揭示了治疗的弱点。许多代谢分子已经在临床前研究中显示出作为治疗靶点以阻断肿瘤进展的潜力，其中一些已经进入临床试验。然而，代谢网络的复杂性和适应性阻碍了代谢疗法的有效性。本综述总结了癌症治疗的代谢靶点，并提供了针对癌症代谢的临床试验的当前状态概述。此外，我们解读了限制代谢为基础的治疗疗效的关键因素，并提出了未来方向的建议。通过整合多组学、单细胞和空间技术的进步，以及更加精确和动态地跟踪代谢适应能力，临床医生可以为个性化代谢治疗以改善癌症治疗效果。版权 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

免疫检查点阻断已经彻底改变了癌症治疗，但是一些癌症，如急性髓细胞白血病（AML），并不对其产生反应或者产生耐药性。一种潜在的耐药模式是通过异常的主要组织相容性复合物I类（MHC-I）抗原呈递（AP）来逃避T细胞免疫反应。为了绘制这样的耐药机制，我们在AML中利用特定的肽-MHC-I引导的CRISPR-Cas9筛选来鉴定关键的MHC-I调控因子。排名靠前的负调控因子有表面蛋白寿司结构域含6（SUSD6），跨膜蛋白127（TMEM127）和E3泛素连接酶WWP2。SUSD6在AML和多种实体癌中高度表达，其消除增强了MHC-I抗原呈递并减少了依赖CD8+ T细胞的肿瘤生长。在机制上，SUSD6与TMEM127和MHC-I形成三聚体复合物，进而招募WWP2进行MHC-I泛素化和溶酶体降解。结合SUSD6/TMEM127/WWP2基因特征，其与癌症生存率呈负相关，我们的发现定义了一个与细胞膜相关的MHC-I抑制轴作为潜在的治疗靶点，适用于白血病和实体癌。版权所有©2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

胃癌（GC）是全球发生率第五高的恶性肿瘤，也是第四大导致癌症相关死亡的原因。尽管使用了多模式围手术化疗（pCT），但GC逐渐获得了化疗药物抗性，因此，鉴定适当的靶点以克服药物抗性是至关重要的。在潜在的生物标志物中，与多种实体肿瘤不良预后相关的碳酸酐酶IX（CAIX）引起了最多的关注。在接受围手术FLOT（即亚叶酸，5-氟尿嘧啶，多西他赛和奥沙利铂）或FOLFOX（即亚叶酸，5-氟尿嘧啶和奥沙利铂）的GC患者队列中，非反应组的肿瘤CAIX表达相对于反应组显示增加。此外，诱导对5-氟尿嘧啶，紫杉醇，顺铂或5-氟尿嘧啶，奥沙利铂和多西他赛组合产生抗性的GC细胞株相对于对照组过表达CAIX。相应地，高表达CAIX的GC细胞相比低表达细胞表现出更高的治疗抵抗性。值得注意的是，SLC0111显著改善了野生型和耐药型GC细胞的治疗反应。总体而言，这些数据表明CAIX与GC药物抗性之间存在关联，突出了SLC-0111在使GC细胞重新对pCT产生敏感性方面的潜力。版权所有 © 2023. Elsevier B.V.出版。

当前对小细胞肺癌（SCLC）的管理仍具有挑战性。需要有效的生物标志物来划分表现出不同治疗反应和临床结果的患者。对异质性的非整倍体CD31-循环肿瘤细胞（CTCs）和CD31+循环肿瘤内皮细胞（CTECs）的表型了解可能为SCLC的临床管理提供新的见解。在本次转化和前瞻性研究中，观察到在过表达干细胞特性标记物CD44v6的途径中，经过lentivirus感染的SCLC和非小细胞肺癌（NSCLC）细胞增加了与癌症转移相关的细胞增殖和运动性，同时伴随着上调的间质标记物vimentin和下调的上皮标记物E-cadherin。通过SE-iFISH在120例SCLC患者中纵向检测到CD44v6表达的非整倍体CTCs和CTECs。基线CD44v6+ CTCs和CD44v6+ CTECs的阳性检测与增强的肝转移显著相关。核型分析表明，在治疗后的患者中，CD44v6+ CTCs中的染色体8（Chr8）从三倍体8变为多倍性，与治疗前的患者相比。此外，在有限疾病（LD-SCLC）患者中，基线CD44v6+ CTCs的负担量（t0）或治疗期间（t1-2），基线CD31+ CTEC/CD31- CTC的比例（t0）以及CTC-WBC团簇（t0）与治疗反应和远处转移，特别是脑转移有关，但与广泛疾病（ED-SCLC）患者无关。多变量生存分析验证了纵向检测到的CD44v6+/CD31- CTCs是SCLC患者不良生存的独立预后因子。我们的研究首次提供了全面分析CTCs、CTECs及其相应的CD44v6+亚型的证据，能够对SCLC进行临床分层和预后预测，尤其是对于潜在可治愈的LD-SCLC。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，被誉为“癌症之王”。早期诊断非常困难，疾病进展迅速，化疗和放疗效果不佳，因此胰腺癌患者的预后非常差。大量研究已经表明，缺氧与胰腺癌的发展和进展密切相关。胰腺癌微环境中的血液供应不足和结缔组织增生导致其严重缺氧。这种缺氧微环境进一步促进了血管生成和结缔组织增生。缺氧是通过复杂的缺氧诱导因子（HIF）信号通路介导的，并在高度免疫抑制的微环境形成和胰腺癌转移中起重要作用。进一步研究缺氧微环境将有助于阐明缺氧在胰腺癌中的具体作用机制，并为缺氧靶向治疗和诊断策略的实现提供基础。 版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发表。

肝细胞癌（HCC）免疫治疗的功效受限于肿瘤浸润T细胞的有限反应性和短暂持续时间。这些缺陷可能归因于T细胞的增殖能力。本研究的主要目标是确定在HCC微环境中调控肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）增殖的关键因子。通过利用组织浸润的T细胞蛋白组学和分数蛋白组学，我们分析了HCC、肝纤维化和血管瘤（作为对照组）群体中T细胞的差异蛋白。此外，我们还研究了HCC和志愿者健康（作为对照组）群体中T细胞的差异调控转录因子。通过利用cyTOF和流式细胞术技术，以及产生CD8+ T特异性BMI1基因敲除小鼠，我们确认了BMI1对CD127+KLRG1+记忆细胞分化的调控。通过RNA-seq和MeRIP-seq，我们验证了BMI1独立于其经典功能调控TCF1表达。此外，通过进行酪胺酸酶信号放大（TSA）免疫组织化学分析，利用水动力学小鼠HCC模型，以及利用肝脏特异性纳米颗粒靶向治疗，我们证明了HCC中的BMI1影响CD8+T浸润细胞的增殖。BMI1抑制促进效应T细胞分化同时抑制记忆T细胞分化。此外，肝脏特异性的BMI1基因沉默有助于改善T细胞功能障碍并减缓HCC进展。我们的研究小组开创性地探索了HCC浸润T细胞的蛋白组学，揭示了BMI1在控制CD127+KLRG1+记忆CD8+T细胞分化中的关键作用，这是实现HCC免疫治疗效果的基石。 版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。

RAS蛋白是GTP酶，可以调节多种细胞过程。RAS活性取决于其核苷酸结合状态，其由鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs）和GTP酶活化蛋白（GAPs）调节。KRAS可以在赖氨酸104（K104）位点乙酰化，将K104乙酰模拟突变为谷氨酰胺（K104Q）则会通过干扰GEF诱导的核酸交换来减弱 KRAS的体内转化能力。为了评估这种突变对体内的影响，我们使用CRISPR-Cas9技术在野生型和条件性KrasLSL-G12D等位基因中引入了K104Q点突变，以产生小鼠模型。K104Q的纯合动物不但能生存繁殖，而且其出现频率符合预期的孟德尔定律，表明K104Q不是完全丧失功能的突变。然而，与我们之前的体外研究结果一致，K104的突变显著减弱了KRASG12D的致癌活性。生化和结构分析表明，G12D和K104Q突变具有协同抑制GEF介导的核苷酸交换的作用，从而解释了K104Q对致癌性KRAS的优先影响。此外，K104与α2螺旋的开关-II区域上的M72、R73和G75构成一个异构网络。有趣的是，谷氨酸75点突变为丙氨酸（G75A）对KRASG12D表现出强烈的负调控作用。这些数据表明，位于104位置的赖氨酸对突变型KRAS的完整致癌活性至关重要，并且调节其异构网络中的位点可能为表达突变型KRAS的肿瘤提供了独特的治疗方法。