伊马替尼甲磺酸盐（IM）在胃肠道间质瘤（GIST）的治疗中引起了革命。然而，多数患者最终都会产生IM耐药性。第二线和第三线治疗在临床上仅表现出温和的疗效，疾病进展的中位数时间为4-6个月，这突显了对新型治疗方法的紧迫性。在这里，我们报告了在IM治疗后GIST细胞中已知的致癌驱动基因和转录抑制剂BCL6的表达显著增加。升高的BCL6水平抑制了细胞凋亡，并促进了对IM的耐药性。从机制上讲，BCL6将SIRT1招募到TP53启动子上，调节了组蛋白乙酰化和转录抑制TP53的表达。p53的减少进一步减弱了细胞凋亡并促进了GIST细胞对IM的耐受性。符合一致的是，对于BCL6表达水平较高的GIST细胞，使用BCL6抑制剂BI-3802使其对IM具有敏感性。此外，BI-3802在体外和体内显示出与IM在对IM敏感和IM耐药的GIST细胞中的显著协同作用。因此，这些发现揭示了BCL6在IM耐药性中的作用，并提示BCL6抑制剂与IM的联合可能是GIST的一种潜在有效治疗方法。

许多研究已经提供了关于结直肠癌（CRC）发生时基因组和转录组变化的宝贵信息。然而，蛋白质丰度无法通过DNA变化或mRNA表达可靠地预测，部分原因是基因表达的转录后调控和/或转录后调控所致。在本研究中，我们通过评估CRC患者的转录组和蛋白质组特征，以及结肠上皮细胞和结肠癌细胞的比较转录组和核糖体保护mRNA分析，确定了增强的翻译效率（TE）作为CRC的标志。COPS7B是一些关键基因之一，它在CRC中既显著增加了TE，又在转录上没有改变的情况下提高了蛋白质水平。IGF2BP3增强了COPS7B mRNA的TE以促进CRC的生长和转移。COPS7B发现是核糖体相互作用组分，与核糖体相互作用以促进核糖体生物合成和mRNA翻译起始。总之，本研究揭示了CRC的蛋白质组特征，并突出了提高的mRNA翻译作为CRC的标志。IGF2BP3-COPS7B轴的鉴定揭示了CRC中增加的蛋白质合成速率，为治疗这种侵袭性疾病提供了有希望的治疗靶点。

恶性黑素瘤（MM）是狗和人类最常见的肿瘤之一。由于犬恶性黑素瘤（CMM）和人类恶性黑素瘤（HMM）具有相似的临床特征，CMM似乎是HMM的良好临床模型。我们先前证明，合成的双链微小RNA-634（miR-634）模拟子的引入通过直接靶向与胞内保护过程相关的基因，在包括HMM在内的各种人类癌细胞系中触发了细胞凋亡。本研究旨在研究miR-634局部给药对自发性CMM的抗肿瘤效果，为将miR-634制剂用于HMM治疗提供基础。我们发现，miR-634给药通过下调Asct2、Nrf2和survivin的表达，在体外引起CMM细胞系的凋亡，与HMM细胞系的机制类似。此外，肿瘤局部给药miR-634在七例自发性CMM中的四例中诱导了抗肿瘤效果，且没有不良反应。在超声引导下，miR-634局部给药使肺转移瘤缩小。这些结果确认了miR-634局部给药在自发性CMM中的抗肿瘤效果，为自发性HMM模型提供了一种新的治疗策略。© 2023. 作者（s）在Springer Nature America, Inc.的独家授权下发布。

结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。Cetuximab与化疗联合应用对于治疗野生型KRAS/BRAF转移性CRC（mCRC）的患者有效。然而，固有或获得性的药物耐药常限制了cetuximab的使用。在本研究中，我们研究了3-溴丙酮酸（3-BP）和cetuximab合并治疗在体外和体内克服CRC中cetuximab耐药的潜力。我们的结果表明，3-BP和cetuximab的联合治疗在具有固有cetuximab耐药性的CRC细胞系（DLD-1（KRASG13D/-）和HT29（BRAFV600E））以及从Caco-2中获得耐药的耐cetuximab细胞系（Caco-2-CR）中，协同诱导了抗增殖效应。进一步分析揭示了联合治疗诱导了铁死亡、自噬和凋亡。在机制上，联合治疗抑制了FOXO3a的磷酸化和降解，并激活了FOXO3a/AMPKα/pBeclin1和FOXO3a/PUMA通路，导致了DLD-1（KRASG13D/-）、HT29（BRAFV600E）和Caco-2-CR细胞中铁死亡、自噬和凋亡的促进。总之，我们的发现表明，3-BP和cetuximab的联合治疗可能是克服人类CRC中cetuximab耐药的有希望的策略。© 2023. 作者。

抗雄激素治疗对转移性前列腺癌的抵抗是一个重大的临床问题。Sema3C通过其受体PlexinB1促进对雄激素撤退的抵抗。PlexinB1的激活促进雄激素受体（AR）的配体独立核转位，可能有助于对雄激素剥夺疗法的抵抗。然而，PlexinB1促进核转位的机制尚不明确。我们在这里展示了PlexinB1和B2通过作为GTP酶活化蛋白（GAP）调节核内转运的关键调节因子Ran的GTP酶活。纯化的PlexinB1/B2蛋白催化RanGTP的水解，而PlexinB1在GAP结构域的突变则抑制了这种活性。Sema4D激活的PlexinB1/B2降低了RanGTP的水平，而PlexinB1或B2减少则增加了细胞中激活的Ran的水平。Ran以GTP依赖方式直接与B型plexin结合。Sema4D通过内吞作用进入细胞内，而PlexinB1和Ran的表达模式重叠。此外，Sema4D/PlexinB1引起的AR核内转位依赖于PlexinB1的GAP结构域，并且被表达非功能性Ran突变体阻断。PlexinB1的减少降低了Ran核/胞质比率，表明较高的RanGTP/GDP比率。Plexins通过其作为RanGAP的活性可能促进雄激素非依赖的前列腺癌的生长。©2023年，作者。

前列腺癌（PCa）是泌尿系统的恶性肿瘤。已经证明循环ABCC4（circABCC4）促进了PCa的发展，但其在PCa进展中的调控机制仍然大部分未知。我们发现circABCC4在PCa组织和细胞中高度表达，而且高表达的circABCC4水平预示着PCa患者的整体生存不良。METTL3过表达通过m6A修饰增加了PCa细胞中circABCC4的表达。在功能上，抑制circABCC4或METTL3的表达抑制了体外的PCa细胞干性、迁移和侵袭，并延缓了体内PCa癌症的生长和转移。通过具有m6A位点的野生型circABCC4的过表达可以抵消circABCC4的沉默介导的PCa细胞干性和转移抑制作用。在机制上，circABCC4招募了IGF2BP2蛋白到CCAR1 mRNA上，从而增强CCAR1 mRNA的稳定性，并进一步激活了Wnt/β-catenin通路。CCAR1的过表达抵消了circABCC4沉默对PCa细胞干性和转移的抑制作用。这些结果揭示了通过METTL3介导的m6A修饰的circABCC4促进了PCa细胞干性和转移，通过与IGF2BP2相互作用提高了CCAR1的稳定性和表达，并进一步调节了Wnt/β-catenin靶基因的表达。我们的研究结果表明，circABCC4可能是PCa的一个有前景的治疗靶点。© 2023. The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature America, Inc.

长链非编码RNA（lncRNA）在人类癌症发展中起着关键作用；然而，lncRNA LINC00665对胃癌（GC）的进展的影响仍不清楚。在本研究中，我们发现LINC00665在GC中的表达水平高于正常胃粘膜组织，并且较高的LINC00665表达与GC患者预后不良相关。下调LINC00665抑制了体外GC细胞的增殖、侵袭和迁移。肺转移动物模型显示，下调LINC00665可以减少GC的肺转移。从人类恶性GC组织生成了肿瘤器官样体，下调LINC00665可以抑制GC组织器官样体的生长。机制上，下调LINC00665可以抑制GC细胞的EMT。RNA pulldown、RIP和RIP-seq研究发现LINC00665能够结合转录因子YBX1并形成正反馈环路。荧光素酶报告和CHIP结果显示YBX1能够调节Wnt3a的转录活性，下调LINC00665能够阻断Wnt/β-连环蛋白信号的激活。总之，我们的结果确定了LINC00665和YBX1之间的反馈环路，激活了Wnt/β-连环蛋白信号，可能是抑制GC进展的潜在治疗方法。© 2023. The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature America, Inc.

儿童癌症治疗可能导致长期影响。本横断面研究评估了男性儿童癌症幸存者（CCS）在成年里程碑上的情况。研究人群包括252名6至42年幸存的男性CCS，诊断年龄为0至17岁，就读于赫尔辛基儿童医院（1964-2000年）。从芬兰国家登记册中随机选择与性别、年龄和居住地区匹配的人群对照。比较了CCS在离开父母家、婚姻状况、后代和领养方面的数据与人群对照组之间的差异。我们分析了化疗和放射线照射以及青春期发育期间睾丸功能障碍（曾经非睾丸素替代血清卵泡刺激素水平>15 IU/L，黄体生成素水平>15 IU/L，睾酮<2 ng/mL（5 nmol/L），需要睾酮替代治疗，或青春期末睾丸体积<12 mL）对长期社交结果的影响。CCS离开父母家的频率与人群对照组相当（97.8% vs. 98.5%，p = .45）。CCS结婚或在婚姻关系中生活的可能性较小（46.4% vs. 57.5%，p < .001），特别是在年幼时（<4岁）被诊断出的情况下。在那些已婚的人中，离婚的可能性在CCS和人群对照组之间相似（27.4% vs. 23.8%，p = .41）。幸存者生育子女的可能性较低（38.5% vs. 59.1%，p < .001），领养的可能性较高（2% vs. 0.4%，p = .015）。较低的生育能力与造血干细胞治疗、睾丸放射线剂量>6 Gy、青春期睾丸功能障碍迹象（非睾丸素替代血清卵泡刺激素水平>15 IU/L，黄体生成素水平>15 IU/L，睾酮<2 ng/mL（5 nmol/L），或青春期末睾丸体积<12 mL）或青春期后无精症有关。本研究强调了监测青春期睾丸功能以估计未来生育能力的重要性。如果在青春期随访中没有发现功能障碍迹象，生育能力与人群对照组相当。睾丸放射线剂量>6 Gy似乎是降低生育能力的最强风险因素。接受密集治疗，包括造血干细胞治疗、睾丸放射线剂量>6 Gy和睾丸功能障碍迹象，是导致生育率降低的重要风险因素。密集治疗和睾丸功能障碍本身不会同样影响成年后心理社交里程碑；在非常幼年时诊断为癌症（<4岁）会降低结婚的可能性。本研究强调了监测青春期发育的重要性，强调睾丸功能，而不仅仅是精液分析，以估计男性儿童癌症幸存者未来的生育能力。 © 2023 The Authors. Cancer由Wiley Periodicals LLC代表美国癌症协会出版。

患者自我发现的乳腺癌（BC）及相关特征的持续呈现对研究还未得到充分关注。在1990年至2019年的一项大型机构队列研究中，对第一次发生的0-IV期乳腺癌患者（n = 15,827）进行了诊断方法（患者自我发现[PtDBC] [n = 5844]；乳腺X线检查发现[MamDBC] [非诊断性] [n = 9248]；和医生发现[PhysDBC] [n = 736]）以及患者和肿瘤特征，包括年龄、种族、TNM分期和激素受体状态进行了回顾。采用Pearson χ2检验进行双变量比较，采用 logistic 回归分析患者自我发现相关因素。在1990年至2019年的队列中，年龄在50-74岁之间的比例（55%-63%; p < .001）和非白人种族（9%-37%; p < .001）随着时间推移而增加。患者自我发现的比例随时间减少，但案例数增加（1990-1999年：44% [n = 1399]; 2010-2019年：34% [n = 2349]; p < .001）。除0期外，患者自我发现的比例随时间从47%下降至41%（p < .001）。在2010年至2019年期间，21%的案例为0期，其中91%为乳腺X线检查发现（n = 1439）。70%的自我发现案例为Ⅱ-Ⅳ期（Ⅱ期44%，Ⅲ期20%，Ⅳ期6%，p < .001）。在经过调整的 logistic 回归分析中，患者自我发现的几率随时间减少（2000-2009年：OR，.65 [95% CI, .58-.72]; 2010-2019年：OR，.54 [95% CI, .49-.60]），年龄<40岁的几率比为15.81，黑人和其他非白人种族的几率增加了50%。患者自我发现的相对比例在1990-1999年之后稳定在34%-40%。患者自我发现的案例数量在随后的几年（2000-2019年）有所增加，并且一直处于较高分期。间隔期乳腺癌、乳腺X线筛查的接受情况、乳腺健康意识超出筛查准则的年龄组以及服务不足的经济社会群体可能与持续发生的患者自我发现乳腺癌的发病率有关。在经过几十年的乳腺X线筛查可用性后，我们的机构队列研究表明，自我发现的乳腺癌的发病率从44%下降至34%的持续水平。患者自我发现乳腺癌的持续存在对于没有明确诊断路径的年轻和年长妇女以及其照顾者来说是一个困难的情况，这些患者通常表现出更高的分期和更具致命性的特征。需要更及时的诊断和治疗，包括乳腺健康意识、及时就诊乳腺问题、面向年轻和少数群体的外展工作，以及为自我发现的乳腺癌提供专门的培训和护理服务。© 2023 The Authors. 由 Wiley Periodicals LLC 代表美国癌症协会出版的《癌症》杂志发表

酒精摄入对乳腺癌（BC）预后的影响仍不清楚。本研究作者在“路径研究”中对3659名于2003至2015年间被诊断出患有I至IV期BC的妇女进行了短期酒精摄入与复发及死亡的研究。通过食物摄入频率问卷调查，研究人员评估了入组时（即平均诊断后2个月）和6个月后的近6个月内的饮酒情况。研究终点包括BC的复发和死亡、心血管疾病和所有死因。利用多变量Cox比例风险模型估计了危险比（HR）和95%置信区间（CI）。在平均随访时间为11.2年的过程中，发生了524次复发和834次死亡（其中369例BC特异性死亡和314例心血管疾病特异性死亡）。与不喝酒者（36.9%）相比，饮酒者更年轻、受教育程度更高，并且更容易是现在或曾经吸烟者。总体而言，饮酒与复发或死亡无关。然而，身体质量指数（BMI≥30 kg/m2）较高的女性在诊断时和之后6个月内，偶尔饮酒（HR为0.71；95％CI为0.54-0.94）和常规饮酒（HR为0.77；95％CI为0.56-1.08）与总体死亡风险降低存在剂量-反应关系（p < .05）。BMI<30 kg/m2的女性没有更高的死亡风险，但在偶尔饮酒（HR为1.29；95％CI为0.97-1.71）和常规饮酒（HR为1.19；95％CI为0.88-1.62）中，均可能存在更高但不显著的复发风险。乳腺癌诊断时及之后6个月内饮酒与肥胖妇女全因死亡风险降低有关。而非肥胖妇女可能存在更高的复发风险。©2023美国癌症学会。