结直肠癌是与癌症相关的死亡的第三大原因，也是癌症的第三大常见原因。由于晚期转移性结直肠癌（mCRC）的五年生存率为14％，需要新的治疗策略。免疫检查点阻断利用个体的免疫系统来对抗癌症，在临床上具有影响力；然而，对于结直肠癌来说，这种方法只对处理错配修复（MMR）缺陷的癌症有效并获得批准。此外，MMR缺陷的mCRC的长期结果表明，大多数患者未能痊愈并最终产生治疗抵抗性。我们假设通过靶向TGF-β信号转导，可以增强MMR缺陷的结直肠癌细胞受到免疫介导的T细胞杀伤。通过使用GLPG-0187，一种抑制多个整合素受体和TGF-β的抑制剂，我们证明在MMR缺陷的HCT116或p53null HCT116人类结直肠癌细胞中，GLPG-0187对细胞毒性影响最小。GLPG-0187促进了TALL-104 T淋巴细胞对结直肠癌细胞的显著免疫杀伤，并减少了HCT116 p53-null细胞中的磷酸SMAD2含量，无论是否有外源性TGF-β存在。我们观察到，在以T细胞激活剂量（4µM）处理的TALL-104细胞中，CCL20、CXCL5、催乳素和TRAIL-R3减少，而GDF-15增加。我们的结果表明，通过一种整合素受体抑制剂抑制TGF-β信号传导，可以增强T细胞对MMR缺陷的结直肠癌细胞的杀伤，并且建议进一步研究抗GDF-15联合TGF-β阻断的治疗MMR缺陷mCRC。我们的结果支持通过整合素受体阻断来靶向TGF-β信号传导途径的免疫基于治疗策略的开发用于结直肠癌的治疗。AJCR版权所有©2023。

多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的浆细胞恶性肿瘤，约占所有癌症的1％。尽管近年来在MM治疗方面取得了进展，由于蛋白酶体抑制剂（PIs）如硼替佐米（BTZ）和卡非佐米（CFZ）的引入，复发和疾病进展仍然很常见。因此，一个重要挑战是开发新的治疗方法以克服药物耐药性，改善患者预后，并扩大PIs对其他病理学的适用性。我们进行了基因和药物筛选，以确定与PIs有新的合成致死伴侣，并验证在PI敏感和耐药性MM细胞中的候选人。我们还在其他B细胞恶性肿瘤（如边缘区淋巴肿瘤，布基特淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤）中测试了最佳的合成致死相互作用。我们在正常外周血单个核细胞（PBMCs）和骨髓基质细胞（BMSCs）中评估了联合治疗的毒性。我们在MM患者的原发性CD138 +细胞和不同的MM异种移植模型中确认了组合治疗的协同作用。我们利用RNA测序和逆向蛋白质组学（RPPA）研究了协同作用的分子机制。我们确定赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）作为一种顶级候选人，其抑制可以与CFZ治疗协同作用。LSD1沉默增强了PI耐药和PI敏感MM细胞对CFZ的敏感性，导致肿瘤细胞死亡增加。几种LSD1抑制剂（SP2509，SP2577和CC-90011）与不同的PIs在MM和其他B细胞肿瘤中触发了协同细胞毒性。CFZ / SP2509治疗对PBMCs和BMSCs表现出有利的细胞毒性。我们确认了LSD1-蛋白酶体抑制剂在MM患者的原发性CD138 +细胞和MM异种移植模型中的临床潜力，导致肿瘤进展的抑制。DNA损伤应答（DDR）和增殖机制是CFZ / SP2509联合治疗对抗肿瘤作用最显著的途径。 本研究在临床前阶段证明了LSD1抑制可能提供一种有价值的策略，以增强MM患者PI敏感性和克服耐药性，并且该组合可能用于其他B细胞恶性肿瘤的治疗，从而扩大了该项目的治疗影响。© 2023. YUMED Inc.和BioMed Central Ltd.

阴茎鳞状细胞癌（PeCa）的治疗选择有限。我们旨在研究接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的PeCa患者的临床结果和安全性。本回顾性研究纳入了2015年至2022年期间在美国、欧洲和亚洲的24个中心接受ICIs治疗的局部晚期或转移性PeCa患者。我们应用Kaplan-Meier方法估计了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。按照RECIST 1.1标准确定了客观缓解率（ORRs）。治疗相关的不良事件（trAEs）按照Adverse Events v5.0的通用术语标准分级。双侧统计检验用于比较。在92名患者中，有8名亚洲人（8.7%），6名黑人（6.5%）和24名西班牙/拉丁裔患者（29%）。年龄中位数为62岁（四分位数范围：53至70岁）。83名患者（90%）患有转移性PeCa，74名（80%）接受了≥2线治疗。大多数患者接受了pembrolizumab单药疗法（n=26，28%），联合应用nivolumab/ipilimumab加多靶酪氨酸激酶抑制剂（n=23，25%），nivolumab（n=16，17%）或cemiplimab（n=15，16%）单药疗法。中位OS和PFS分别为9.8（95% CI：7.7-12.8）个月和3.2（95% CI：2.5-4.2）个月。总队列中ORR为13%（n=11/85），淋巴结转移患者中为35%（n=7/20）。内脏转移、ECOG表现状态≥1以及更高的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）与较差的OS有关。TrAEs发生率为29%（n=27），其中有9.8%（n=9）达到≥3级。ICIs在PeCa患者的一部分中具有活性。未来的转化研究有必要确定更可能从ICIs获得临床益处的患者。© 作者2023。由牛津大学出版社发表。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

免疫检查点阻断只对一部分癌症有效。靶向T细胞启动标志物 (TPMs) 可能增强其活性，但在临床中正确应用这些药物是具有挑战性的，原因是免疫复杂性和异质性。我们调查了一个包含15种TPMs（CD137、CD27、CD28、CD80、CD86、CD40、CD40LG、GITR、ICOS、ICOSLG、OX40、OX40LG、GZMB、IFNG和TBX21）的转录组学在全癌症队列中的表达情况（N = 514例患者，30种癌症类型）。分析了TPM表达与组织学类型、高度微卫星不稳定性（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB）和程序性死亡配体1（PD-L1）表达的相关性。在514例患者中，最常见的组织学类型是结直肠癌（27%）、胰腺癌（11%）和乳腺癌（10%）。没有观察到组织学类型与TPM表达之间的显著相关性。相反，MSI-H、TMB≥10个突变/Mb和PD-L1≥1%的肿瘤中GZMB (一种储存在活化的T细胞和NK细胞中的丝氨酸蛋白酶，可诱导癌细胞凋亡) 和IFNG (激活细胞毒性T细胞) 的表达显著增高。PD-L1≥1%还与CD137、GITR和ICOS的表达显著相关。基于TPM表达使用分层聚类将患者的肿瘤分类为“热”、“混合”或“冷”聚类。冷聚类中PD-L1≥1%的肿瘤比例显著较低。总体而言，502例患者（98%）具有独特的TPM表达模式。观察到与组织学类型无关但与其他免疫治疗生物标志物（PD-L1≥1%、MSI-H和TMB≥10个突变/Mb）相关的TPM多样的表达模式。基于TPM免疫基因组学特征选择患者可能有助于免疫治疗优化。© 2023 Springer Nature Limited 和卡大基因组医学研究卓越中心.

预测驱动基因（肿瘤抑制基因和癌基因）是理解癌症发展和发现潜在新型治疗方法的关键步骤。我们最近提出了一个名为月光的生物信息学框架，以基因组学整合为基础，以系统生物学为导向的方式预测驱动基因并对其进行分析。月光将基因表达作为主要数据源，结合与肿瘤特征和调控网络相关的模式，以识别致癌介质。一旦识别出致癌介质，就需要包含额外的证据层次，即机械指标，以识别驱动基因并将观察到的基因表达变化与促使它们的潜在变化联系起来。这样的机械指标可以是候选基因调控区域的突变。在这里，我们开发了新的功能，并发布了Moonlight2，以提供基于突变的机械指标作为第二层证据。这些功能分析了癌症队列中的突变，将其分类为驱动突变和旅客突变。那些至少有一个驱动突变的致癌介质被保留为最终的驱动基因集。我们应用Moonlight2对基底样乳腺癌亚型、肺腺癌和甲状腺癌进行了分析，使用了来自癌症基因组图谱的数据。例如，在基底样乳腺癌中，我们发现了四个致癌基因（COPZ2，SF3B4，KRTCAP2和POLR2J）和九个肿瘤抑制基因（KIR2DL4，KIF26B，ARL15，ARHGAP25，EMCN，GMFG，TPK1，NR5A2和TEK），它们在其启动子区域中含有驱动突变，可能解释了它们的失调。Moonlight2R可以在https://github.com/ELELAB/Moonlight2R中获得。© 作者 2023。由牛津大学出版社发表。版权所有。请发送电子邮件至journals.permissions@oup.com以获得许可。

本研究旨在通过荟萃分析评估乳腺癌与早期体型间的关系，并提出相应建议。本文纳入了截至2021年4月5日的观察性研究，这些研究探讨了未满18岁的患/无乳腺癌的妇女使用Stunkard体型评分量表/ Sørensen体型评估其18岁之前的体型及其乳腺癌风险。采用随机/固定效应模型，估计汇总的相对风险（RRs）和95％置信区间（CIs）。然后，使用受限制的三次样条分析进行非线性剂量-反应荟萃分析。共有6篇文章涉及341,905名个体中的15,211名乳腺癌患者，用于对早期体型和乳腺癌风险进行荟萃分析。汇总结果显示，体型增加时的保护效果随着体型增加而加强，直到达到6。受限制的三次样条模型表明，体型和乳腺癌之间存在线性关系（P-非线性性=0.533）。根据绝经状态的亚组分析显示，儿童期体型的增加对绝经后乳腺癌具有越来越强的保护作用，从体型3到体型6，乳腺癌风险降低了0.887倍（RR=0.887, 95％ CI：0.842，0.934）至0.759倍（RR=0.759, 95％ CI：0.631，0.913）（P-非线性性=0.880），但在绝经前乳腺癌人群中没有发现这种关联（P-非线性性=0.757）。根据年龄分层，对于10岁以下的人群，体型增加与乳腺癌风险显著降低相关。从体型3到体型6，乳腺癌风险减少了9.7-27.7％（P-非线性性=0.175）。根据早期脂肪堆积情况，我们的数据支持乳腺癌风险与负相关，尤其是在10岁以下和绝经后的妇女中。由于超重的女孩可能继续保持超重甚至发展为肥胖，而成年人的超重和肥胖与乳腺癌及其他癌症和各种慢性疾病的风险增加有关。因此，我们建议儿童在整个生命期间都应保持正常或稍有肥胖的体型。© 2023年。作者（s）独家许可给Springer Nature有限公司。

准确评估术前局部晚期直肠癌（LARC）患者的复发风险对于制定治疗策略至关重要。本研究旨在开发基于核磁共振成像的评分系统，以预测LARC患者的复发风险。这是一项多中心观察性研究，招募了接受新辅助化疗放疗的参与者。为了评估这些患者的复发风险，我们开发了mrDEC评分系统，并评估了读者间的一致性。此外，我们绘制了Kaplan-Meier曲线，比较了具有不同mrDEC评分的患者的3年无病生存（DFS）率和5年总生存（OS）率。 本研究纳入了1287例LARC患者。我们观察到mrDEC的读者间一致性较高。根据0至3的mrDEC评分将患者分为四组。这些组的3年DFS率分别为91.0％、79.5％、65.5％和44.0％（P＜0.0001），而5年OS率分别为92.9％、87.1％、74.8％和44.5％（P＜0.0001）。 mrDEC评分系统被证明是预测LARC患者预后的有效工具，可以帮助临床医生进行临床决策。 © 2023. 作者或作者授权Springer Nature Limited将独家许可。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种最致命的肿瘤之一，表现出高度浸润性表型。在这里，我们确定了共同调控GBM侵袭相关基因的转录因子（TF）。利用基于胶原的三维侵袭试验定量测定了肿瘤球（TS）的浸润能力。利用GBM转录组进行丰富分析量化了TF的活性，并通过细胞放大的蛋白质组成像分析进行了确认。使用siRNA或shRNA敲低侵袭相关TF，并将TS正位植入小鼠体内。将23例来源于患者的GBM TS分为低侵袭组和高侵袭组后，我们确定了每组中的活跃TF，[对于]低侵袭组是PCBP1，而对于高侵袭组是STAT3和SRF。敲低这些TF逆转了GBM TS的表型和侵袭标记物表达。值得注意的是，MRI揭示了TS和起源肿瘤之间一致的浸润模式，高浸润性与不良预后有关。与对照组相比，植入STAT3或SRF敲低GBM TS的小鼠显示出减少正常组织浸润和肿瘤生长以及延长生存的结果，表明存在治疗反应。我们的综合转录组分析在GBM中确定了三个侵袭相关TF。基于转录程序、侵袭表型和预后之间的关系，我们认为这些TF是GBM治疗的潜在靶点。© 2023. 作者(s)。

初级全身治疗（PST）的使用和有效性提高了定制局部区域治疗的能力。大约三分之一的临床淋巴结阳性（cN+）乳腺癌患者可以达到腋窝病理完全缓解（pCR），HER2阳性或三阴性乳腺癌亚型观察到更高的比率。对于有腋窝病理完全缓解的患者，定制腋窝治疗是必要的，因为他们不太可能从腋窝淋巴结清扫（ALND）中获益，但可能会遭受淋巴水肿和肩关节活动受限等并发症和长期发病率。通过结合术前和术后腋窝分期技术，可以在大多数cN+ pCR患者中省略ALND。不同的术后腋窝分期技术（MARI/TAD/SN）显示出较低的假阴性率或超低的假阴性率，用于探测残留疾病。更重要的是，使用MARI程序（在腋窝淋巴结上标记放射性碘种子）或同扫描淋巴结活检（SLNB）作为术后腋窝分期技术的试验已经显示了定制优良反应患者的腋窝治疗安全性。使用MARI程序的I-III期乳腺癌的定制腋窝治疗导致ALND减少80%，五年腋窝复发自由期（aRFI）良好率为97%。在I-II期患者中，术后SLNB显示出类似的肿瘤学结果。MARI技术仅需要一次术前有创操作，术后预计只需切除中位1个淋巴结；而SLNB和TAD技术需要切除2至4个淋巴结。MARI技术的一个缺点是其使用放射性碘，受到广泛的监管规定。版权所有 © 2023 作者。由Elsevier Ltd.出版。保留所有权利。

为了评估意大利女性乳腺癌（BC）死亡中与饮酒相关的比例，开展了一项研究。利用2015年至2019年间的国家死亡数据，结合泛人群中接触适量（11-20克/天）或重度（> 20克/天）饮酒的女性的国家估计。从2015年到2019年，63428例BC死亡中有2918例（4.6%）被归因于饮酒，其中适量饮酒导致1269例死亡（2.0%）。研究结果有助于利益相关者优先考虑旨在减少饮酒的计划，并改善有效传达与饮酒相关的健康风险，包括适量饮酒的方式。 版权所有©2023 Elsevier Ltd. 发表。