结直肠癌（CRC）是一种常见且致命的疾病。不幸的是，免疫检查点抑制剂（ICIs）在大多数CRC患者中未能引发有效的抗肿瘤反应。最有可能对ICIs产生反应的患者是那些DNA错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定（MSI）疾病的患者。然而，对于ICI反应的可靠预测指标尚不足够，即使在dMMR/MSI亚型中也是如此。这与确定增加反应率和预防耐药性的新机制有关，这些目标是持续而至关重要的需求。为了解决早期研究成果转化为有效治疗策略的当前挑战，本综述总结了目前用于指导CRC免疫调节治疗策略开发的临床前测试的现状。重点强调了化学诱导、移植和转基因方法等常用的小鼠模型的局限性和优势。恰当使用现有模型、结合患者衍生数据并开发能够重现人类疾病重要特征的前沿模型，将是加快相关临床相关研究的关键。©2023. 作者（们）。

CITE-seq多组学剖析弥合了单细胞分析中的RNA-蛋白距离，但主要应用于液体活检。将CITE-seq应用于临床相关的实体活检中，以表征健康组织和肿瘤微环境，是单细胞转化研究的下一重要步骤。在本研究中，根据细胞转录组特征标志物对细胞种群进行分层，用于细胞类型特异性的ridge图，从而实现了对阳性抗体信号的识别和手动阈值的设置。接下来，我们通过考虑解离效率、捕获的细胞类型多样性和恢复的表面蛋白组学来比较五种皮肤解离方案。为了评估酶解对免疫细胞群体的转录组和表位表达的影响，我们分析了带有和不带有解离的外周血单个核细胞（PBMCs）。为了进一步评估RNA-蛋白距离，我们对经过阈值处理的蛋白值进行共检测和相关性分析。最后，在一个概念验证研究中，我们使用对健康皮肤、原发性和转移性黑色素瘤队列中选定表面标志物的蛋白丰度分析，发现转移性黑色素瘤细胞上CD56表面标志物的表达，并通过多重免疫组织化学进一步证实。这项工作为临床相关的实体组织活检的生物标记物发现提供了实用指南。©2023.Springer Nature Limited.

三胆囊是一种罕见的先天性解剖异常，由于其罕见性和诊断与鉴定的困难，可能成为一项具有诊断挑战性的问题。我们进行了对于1958年至2022年之间所有已发表的文献的系统回顾。我们找到了20项以前的研究，提供了20例三胆囊的病例；我们的病例也包含在分析中，总共有21名患者。所有患者都接受了诊断性影像学检查。1985年以后，9名患者接受了超声检查，仅有2名患者能够及时识别出三胆囊。CT检查对3例患者进行了诊断，其中一例诊断正确。对于4名患者，进行了MRCP检查，所有患者均正确诊断出了三胆囊。术前影像学检查可以在21名患者中识别出9名（43%）的三胆囊；在12名患者（57%）中，诊断是术中进行的。在考虑的患者中，16/21接受了胆囊切除术。在15例中，被切除的胆囊进行了组织病理学鉴定，其中3例患者检测到黏膜的化生，而1例检测到乳头状腺癌。影像学在识别胆囊解剖变异，尤其是三胆囊方面发挥着关键作用，因为现代影像学技术可以对胆管系统的走向进行详细评估，从而进行正确的术前诊断。同时，了解这种状况与细胞增生现象和腺癌发展之间的关联是至关重要的，因为这可能会影响患者的治疗过程。© 2023. 作者。

泛素连接酶E2S（UBE2S）是一种E2酶，与多种肿瘤的发生发展及其致癌活性相关。UBE2S在肿瘤中，包括肝细胞癌（HCC）中过度表达。然而，UBE2S在HCC中的关键分子机制仍需要进一步研究。本研究旨在探索UBE2S在HCC中的作用。通过Western blot分析、定量实时聚合酶链反应分析（qRT-PCR）和免疫组织化学（IHC）检测了HCC组织和细胞中UBE2S的表达水平。利用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物（MTT）测定法、划痕愈合实验、集落形成实验、透明膜实验和动物模型检测了HCC细胞的增殖和迁移能力。通过Western blot分析、qRT-PCR、免疫荧光、小干扰RNA（siRNA）和质粒转染及共免疫沉淀（Co-IP）实验检测了UBE2S、von Hippel-Lindau（VHL）、低氧诱导因子1α（HIF-1α）、丝裂原激酶2（JAK2）和信号传导子及转录激活子3（STAT3）之间的相互作用。本研究发现，高UBE2S表达与HCC患者的预后不良相关。此外，UBE2S表达在HCC组织和细胞系中上调。UBE2S的沉默抑制了HCC细胞的增殖和迁移能力，通过直接与VHL相互作用，下调HIF-1α和JAK2/STAT3信号通路。相反，UBE2S的过表达通过VHL上调HIF-1α和JAK2/STAT3信号通路，显著增强了HCC细胞的增殖和迁移能力。此外，我们发现通过下调UBE2S表达可以提高HCC细胞对索拉非尼的敏感性，无论在体内还是体外。UBE2S通过VHL/HIF-1α和VHL/JAK2/STAT3信号通路增强了HCC的恶性特性，并降低了对索拉非尼的敏感性。本研究的发现可能为HCC的诊断提供新途径，并为HCC的治疗提供潜在的选择。© 2023年作者。Cancer Medicine由约翰·威利和儿子有限公司出版。

乳酸脱氢酶（LDH）是参与糖酵解过程的关键酶，它协助癌细胞吸收葡萄糖并产生乳酸，同时通过改变肿瘤微环境（TME）来抑制和逃避免疫系统。铂(iv)络合物MDP和DDP是通过在轴位上用双氯芬酸改性顺铂而制备的。这些络合物对一系列人类癌细胞株表现出强大的抗增殖活性。特别是DDP通过下调LDHA、LDHB和MCTs的表达来抑制癌细胞内乳酸的产生和流入/流出，从而阻碍糖酵解和葡萄糖氧化。MDP和DDP还减少了HIF-1α、ARG1和VEGF的表达，从而破坏了肿瘤血管的形成。此外，它们促进了肿瘤支持性M2型巨噬细胞向肿瘤抑制性M1型巨噬细胞的极化转化，从而增强了抗肿瘤免疫应答。抗肿瘤机制涉及重编程肿瘤细胞的能量代谢和改善免疫抑制的TME。本期刊为Royal Society of Chemistry所有。

目前，约80％的乳腺癌（BCs）被分类为人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性[免疫组织化学（IHC）0、1+或2+/原位杂交（ISH）阴性]；传统上被归类为HER2阴性的BCs中有约60％表达了低水平的HER2。 HER2-低（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）状态通过批准使用trastuzumab deruxtecan用于治疗不可切除/转移性HER2-低 BC而成为具有临床行动力的。 迫切需要更深入了解HER2-低疾病的患者。 本全球、多中心、回顾性研究（NCT04807595）纳入了2014年至2017年被确诊为HER2阴性不可切除/转移性BC（任何激素受体（HR）状态）的患者的组织样本。病理学家在本地实验室接受Ventana 4B5和其他检测方法对低表达程度进行评分培训后，盲目地重新评分HER2 IHC染色的幻灯片作为HER2-低（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2 IHC 0。评估了HER2-低的患病率和历史评分与重新评分之间的一致性。检查了人口统计学、临床病理学特征、治疗方法和结果。 在789名HER2阴性不可切除/转移性BC患者的重新评分样本中，整体HER2-低患病率为67.2％（HR阳性71.1％，HR阴性52.8％）。历史评分和重新评分的HER2状态之间的一致性中等（81.3％；κ=0.583）；HER2-低的阳性一致性（87.5％）高于HER2 IHC 0（69.9％）。超过30％的历史IHC 0病例在整体上（所有检测方法）和使用Ventana 4B5进行重新评分后，被重新评分为HER2-低。 HER2-低和HER2 IHC 0在患者特征、接受的治疗或临床结果方面没有显著差异。 约三分之二的历史HER2阴性不可切除/转移性BC患者可能从HER2-低定向治疗中受益。我们的数据表明，可以考虑在具有历史IHC 0评分的患者中进行HER2重新评估，以优化选择接受治疗的患者。此外，通过标准化病理学家培训可以实现对HER2-低 BC患者的准确识别。 版权所有© 2023 作者。由Elsevier Ltd.出版。保留所有权利。

三氟胞嘧啶/替匹利胺（FTD/TPI）和雷哥替尼（REG）是晚期转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案。迄今为止，尚未有大规模实际世界数据直接比较FTD/TPI + 贝伐单抗（BEV）与FTD/TPI或REG单药疗法的结果被报道。我们在实际临床环境中评估了FTD/TPI + BEV的疗效和安全性。本回顾性研究使用了由医疗数据愿景有限公司（日本东京）提供的日本索赔数据库。符合条件的患者年龄在20岁以上，诊断为mCRC，并在2014年至2021年期间接受了首次FTD/TPI或REG剂量。主要终点是应用倾向评分匹配（PSM）人群中的总生存期（OS），其中通过倾向评分进行匹配，1:1比例将FTD/TPI + BEV组和对照组（FTD/TPI或REG）进行配对。为增加鲁棒性，还采用倒数概率治疗加权（IPTW）方法和所有符合条件人群的分析进行OS的敏感性分析。次要终点包括治疗中断时间（TTD）、不良事件发生率和治疗后情况。FTD/TPI + BEV组的符合条件人群为2369人，对照组为9318人。PSM人群各组分别为1787人。FTD/TPI + BEV组在PSM人群中的中位OS（mOS）较对照组更长[17.0个月对11.6个月，风险比（HR）= 0.70，P < 0.001]。同样，在IPTW分析和所有符合条件人群中，FTD/TPI + BEV组的mOS均较对照组更长（两个HR均为0.68）。在PSM人群中，FTD/TPI + BEV组的中位TTD为3.3个月，对照组为1.8个月（P < 0.001）。真实世界数据显示，与FTD/TPI或REG相比，FTD/TPI + BEV明显与OS和TTD相关。在临床实践中，对于难治性mCRC，FTD/TPI + BEV可以是一个有利的治疗方案。© 2023 The Authors. Published by Elsevier Ltd.. All rights reserved.

了解癌症治疗中的药物反应差异是个性化医学中最具挑战性的方面之一。近年来，在生物信息学的许多图表示学习场景中，图神经网络（GNNs）已成为最先进的方法之一。然而，为特定的药物敏感性数据集构建一个最佳的手工设计GNN模型需要对GNN模型的超参数进行手动设计和微调，这是耗时且需要专业知识的工作。在这项工作中，我们提出了AutoCDRP，一种利用图神经网络（GNNs）进行自动化癌症药物反应预测的新框架。我们的方法利用代理模型来高效搜索最有效的GNN架构。AutoCDRP使用代理模型来预测从搜索空间中抽样的GNN架构的性能，从而基于评估性能选择最佳的架构。因此，AutoCDRP可以通过探索搜索空间中所有GNN架构的性能来高效地确定最佳的GNN架构。通过在两个基准数据集上进行全面的实验，我们证明了AutoCDRP生成的GNN架构超过了最先进的设计。值得注意的是，AutoCDRP确定的最佳GNN架构始终优于第一个时期的最佳基准架构，进一步证明了其有效性。补充数据可在Bioinformatics在线获取。©作者2023年，由牛津大学出版社发表。

上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方法；然而，产生抗药性的速度非常快。因此，本研究的目标是建立和表征一个Gefitinib耐药的NSCLC细胞系（HCC827GR），并评估天然产物结合第三代EGFR-TKI AZD9291的治疗效果。HCC827GR中Gefitinib和AZD9291的IC50显著高于HCC827 (p<0.05)。此外，无界附着集落实验表明，HCC827GR细胞比其前体更具侵袭性。这反映在HCC827GR与HCC827的基因/蛋白质表达变化上，经由癌症药物抗性实时聚合酶链反应（RT-PCR）和Western blot分析。筛选了三种天然产物，咖啡酸苄酯（CAPE）与AZD9291的综合细胞毒作用最显著。具体而言，流式细胞术显示AZD9291+CAPE显著增加了细胞前G1的比例，触发了细胞周期和Caspase-Glo3/7检测中细胞凋亡的显著增加，与单独AZD9291相比。此外，Western blot显示，与AZD9291相比，HCC827GR细胞经AZD9291+CAPE处理后，p-EGFR/p-AKT显著下调。此外，明显可见的是，AZD9291+CAPE特异地导致了细胞增殖相关基因p21、cyclin D1和survivin蛋白表达的显著降低。最后，经过修订的RT-PCR/Western blot数据表明，AZD9291+CAPE至少部分通过PLK2途径发挥其协同作用。综上，这些结果表明CAPE是一个临床相关化合物，可以辅助AZD9291治疗EGFR-TKI耐药细胞，调控与癌症抗性/治疗相关的关键基因/蛋白质。© 2023国际生物化学和分子生物学联合会。

BH3模拟剂通过抑制抗凋亡BCL2蛋白发挥抗癌活性。然而，越来越多的证据表明，这些药物的非靶效应严密调节它们的抗癌活性。本研究中，我们调查了BCL2L1抑制剂A-1331852是否通过非BCL2L1靶向效应诱导U937急性髓系白血病 (AML) 细胞的死亡。A-1331852引起U937细胞的凋亡特征包括增加的ROS产生，MCL1的下调以及线粒体膜电位的丧失。MCL1的外源表达减轻了A-1331852引起的U937细胞线粒体去极化和细胞毒性。A-1331852诱导ROS的产生增加了p38 MAPK的磷酸化并抑制了MCL1的转录。p38 MAPK激活的抑制恢复了A-1331852处理的细胞中的MCL1表达。A-1331852触发的p38 MAPK介导的Cullin 3下调进一步增加了PP2Acα的表达，从而降低了CREB的磷酸化。A-1331852减少了CREB与MCL1启动子的结合，导致了CREB介导的MCL1转录的抑制。此外，A-1331852与BCL2抑制剂ABT-199在通过抑制MCL1表达诱导U937和ABT-199抗药性U937细胞死亡方面表现出协同作用。类似现象导致A-1331852引起的MCL1下调和对HL-60细胞的细胞毒性。总的来说，我们的数据表明，A-1331852显示了抑制MCL1转录的非靶效应，最终导致了U937和HL-60细胞的死亡。版权所有 © 2023. Elsevier Inc. 出版