肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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肾乳头状细胞癌

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眼部黑色素瘤

Epigenetics & Chromatin

SwayamsiddhaKar,Niha...

Overexpression of SOX2 Gene by Histone Modifications: SOX2 Enhances Human Prostate and Breast Cancer Progression by Prevention of Apoptosis and Enhancing Cell Proliferation.

Epigenetics & Chromatin

SOX2在肿瘤发展、癌干细胞维持和癌症进展中起着至关重要的作用。目前尚未确定SOX2基因在人类乳腺癌和前列腺癌中的调控机制。我们通过定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)、蛋白质免疫印迹和免疫组化来确定前列腺癌和乳腺癌组织及细胞系中的SOX2表达，并通过基因敲除以及表观遗传调节剂和染色质免疫沉淀探究其促肿瘤特性，如细胞增殖、迁移和凋亡。前列腺癌和乳腺癌组织表现出极高的SOX2表达。所有癌细胞系DU145和PC3（前列腺）和MCF7和MDA-MB-231（乳腺）均显示出SOX2的高表达。抑制SOX2大大降低了细胞增殖和迁移。表观遗传调节剂提高了这两种癌症类型中SOX2基因的表达水平。SOX2启动子的DNA甲基化模式并不能明显解释SOX2的过表达。SOX2基因启动子的激活是由于H3K4me3和H3K9acS10p的高度沉积以及H3K9me3和H3K27me3的明显降低。组蛋白修饰在肿瘤发展和癌症进展中过表达SOX2中起着至关重要的作用。这些发现表明，联合靶向SOX2及其活性表观遗传修饰酶可能是有效治疗侵袭性前列腺癌和乳腺癌的途径。© 2023 S. Karger AG, Basel.

Epigenetics & Chromatin

HanWang,Xiao-HongDin...

Genomic alterations impacting tumor-infiltrating lymphocytes and PD-L1 expression patterns in triple-negative breast cancer.

Epigenetics & Chromatin

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和程序性死亡配体1（PD-L1）在三阴性乳腺癌（TNBC）的临床预后预测方面仍然存在不足，因为预后不总是与这些生物标志物的表达相关。可能导致这些生物标志物表达的基因组和转录组改变尚未完全揭示。我们评估了TNBC多组学数据集和两个免疫治疗临床试验队列中的PD-L1免疫组织化学（IHC）评分（SP142和28-8）和TILs。然后，我们分析了与TILs、PD-L1表达和患者预后相关的基因组和转录组改变。尽管TILs作为TNBC临床预后的良好预测因子，但仍存在例外情况。我们的研究揭示了几个基因组改变与意外事件的相关性。特别地，PD-L1的表达可能导致TILs和预后之间存在悖论关系。因此，我们根据PD-L1和TILs水平将TNBC分为四组。TIL-PD-L1+和TIL+PD-L1-组均不是典型的“热性”肿瘤；两者与TIL+PD-L1+肿瘤相比，其预后较差，免疫治疗效果较低。PD-L1的拷贝数变异和致癌信号激活与TIL-PD-L1+组中的PD-L1表达相关，而GSK3B诱导的降解可能导致TIL+PD-L1-组中PD-L1无法检测到的表达。这些因素有可能影响PD-L1和TILs的预测功能。在TNBC中，几个基因组和转录组改变可能导致TILs、PD-L1表达和预后之间存在悖论效应。研究和针对这些因素将推动TNBC患者的精准免疫治疗。© 2023作者。由牛津大学出版社出版。保留所有权利。若需获得许可，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

Epigenetics & Chromatin

LinshanLiu,BinXiao,A...

Ezh2 promotes mammary tumor initiation through epigenetic regulation of the Wnt and mTORC1 signaling pathways.

Epigenetics & Chromatin

通过组蛋白翻译后修饰对基因表达的调控在乳腺癌发展中起着至关重要的作用。然而，组蛋白修饰对肿瘤起始的贡献的分子机制仍不清楚。为了更深入了解组蛋白修饰酶Enhancer of Zeste homology 2 (Ezh2) 在乳腺瘤早期阶段中的作用，我们使用了诱导性乳腺器官样体系，这个体系带有条件性Ezh2等位基因，能够忠实地重现腺泡B型乳腺癌起始的关键事件。我们显示，Ezh2的丢失严重影响致癌基因诱导的器官样体系的生长，且Ezh2缺失的器官样体系维持极性上皮细胞表型。转录组学分析显示，Ezh2缺失的乳腺上皮细胞上调了Wnt信号的负调控因子的表达，并且下调了参与 mTORC1 (rapamycin靶向机制靶标-1复合物)信号传导的基因的表达。我们确定了Sfrp1，一个Wnt信号抑制因子，作为Ezh2的靶基因，它在Ezh2缺失的上皮组织中被解抑并且表达。此外，对乳腺癌数据的分析显示，Sfrp1表达与腺泡B型乳腺癌患者的良好临床结果相关。最后，我们确认了通过间接机制上调肿瘤抑制因子Pten的表达，Ezh2的靶向治疗影响了mTORC1的活性。这些发现表明，Ezh2在乳腺瘤早期阶段整合了mTORC1和Wnt信号通路，认为抑制Ezh2或以治疗为目标的Ezh2依赖性程序对早期腺泡B型乳腺癌的治疗可能是有益的。

Cellular & Molecular Immunology

ZifengWang,JessicaPe...

SETD7 functions as a transcription repressor in prostate cancer via methylating FOXA1.

Cellular & Molecular Immunology

组蛋白赖氨酸甲基转移酶和去甲基酶的失调是驱动去势抵抗型前列腺癌(CRPC)表观遗传重编程转录网络的主要机制之一。除了它们的经典组蛋白底物外，其中一些因子能够修饰关键转录因子，进一步影响致癌转录程序。我们最近的报告证明LSD1能够脱甲基化前列腺癌(PCa)细胞FOXA1的赖氨酸270位点，从而增强FOXA1染色质结合的稳定性。这个过程增强了雄激素受体和其他依赖于FOXA1作为开创性因子的转录因子的活性。然而，甲基转移酶负责FOXA1甲基化和FOXA1-LSD1致癌轴的负调节机制的身份仍然未知。SETD7最初通过甲基化组蛋白3赖氨酸4位点被鉴定为转录激活因子，但其在非组蛋白底物上的甲基转移酶功能仍知之甚少，特别是在PCa进展的背景下。在这项研究中，我们揭示了SETD7主要作为CRPC细胞中的转录抑制因子，通过作用于FOXA1-K270位点作为主要甲基转移酶。这种甲基化破坏了FOXA1介导的转录过程。与其分子功能一致，我们发现SETD7在PCa细胞中具有肿瘤抑制活性。此外，SETD7表达丢失与PCa进展和肿瘤侵袭性显著相关。总的来说，我们的研究为SETD7在介导PCa进展和治疗抵抗中的肿瘤抑制和转录抑制活性提供了机制上的见解。

Cellular & Molecular Immunology

SatomiKomori,Yasuyuk...

CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated T cell necroptosis.

Cellular & Molecular Immunology

传统树突状细胞 (conventional dendritic cells, cDCs) 对淋巴器官中外周 T 细胞的稳态发挥重要作用，然而这一需求的分子机制一直未明。我们在此研究中展示，特异性缺乏 CD47 的 T 细胞 (Cd47 ΔT 小鼠) 在外周组织中 T 细胞数量显著减少。CD47 缺乏 T 细胞与 cDCs 的直接相互作用导致后者的激活，进而引发前者的壬胞凋亡。Cd47 ΔT 小鼠的 T 细胞缺失和细胞死亡要求其受体信号调节蛋白α在 cDCs 上的表达。Cd47 ΔT 小鼠的 CD4+ T 辅助细胞依赖性接触性过敏反应和细胞毒性 CD8+ T 细胞对肿瘤生长的抑制均明显受损。因此，T 细胞上的 CD47 很可能通过阻止其受 cDCs 引发的壬胞凋亡，从而促进 T 细胞的存活和功能。

Cellular & Molecular Immunology

AnanyaRoy,SharadhaSa...

Using evolutionary constraint to define novel candidate driver genes in medulloblastoma.

Cellular & Molecular Immunology

当前对于癌症基因组学的了解仍然存在着偏见，忽略了非编码突变。为了系统地寻找调控性的非编码突变，我们评估了基因组中保守位置的突变，假设这些突变比低保守性位置的突变更有可能具有功能。为此，我们使用了国际癌症基因组计划的全基因组测序数据，并结合了来自240种哺乳动物的演化约束，来鉴定富含非编码约束突变（NCCMs）的基因，这些突变很可能是调控性的。我们将恶性的髓母细胞瘤（MB）与主要为良性的毛细胞星形细胞瘤（PA）进行了比较，发现两者之间的NCCM频率差异很大，符合恶性癌症往往具有更多突变的事实。在PA中，高NCCM频率只影响到BRAF位点，这是PA中最常见的突变基因。相反，在MB中，有500多个基因具有高水平的NCCMs。有趣的是，MB中的一些带有NCCMs的位点与发病年龄有关，例如年轻的MB患者中的HOXB簇。在成年患者中，NCCMs出现在WASF-2/AHDC1/FGR位点，其中一个NCCM导致SRC激酶FGR表达增加，并且增强MB细胞对SRC激酶抑制剂dasatinib的敏感性。因此，我们的分析指出了不同患者群体中的不同分子通路。这些新发现的潜在候选驱动突变可能有助于MB患者分层，对于未来选择个性化治疗方案也非常有价值。

Cellular & Molecular Immunology

StefanoMangiola,Alex...

sccomp: Robust differential composition and variability analysis for single-cell data.

Cellular & Molecular Immunology

单细胞基因组学、蛋白质组学和微生物组学等细胞组学技术可以对组织和微生物群落的组成进行表征，从而可以通过对比不同状况下的数据来鉴定生物学驱动因素。该策略对揭示疾病进展的标志物，如癌症和病原体感染，至关重要。目前，缺乏一种专用于细胞组学数据的差异变异性分析的统计方法，而现有的差异组成分析方法也没有对一些组成数据特性进行建模，这表明模型性能有待改进。在这里，我们引入了一种名为sccomp的方法，用于差异组成和差异变异性分析，该方法同时对数据计数分布、组成性、组特异性变异性和比例均方差关联进行建模，并考虑离群值。sccomp提供了一个全面的分析框架，可以进行真实数据模拟和跨研究知识转移。在本研究中，我们证明了均方差关联在各种技术中普遍存在，突显了非常流行的狄利克雷-多项式分布的不足。我们展示了sccomp能够准确地拟合实验数据，并且在性能上明显优于最先进的算法。使用sccomp，我们在原发性乳腺癌的微环境中鉴定出了差异约束和组成。

Cellular & Molecular Immunology

IrisGarrido-Cano,Ann...

Delivery of miR-200c-3p Using Tumor-Targeted Mesoporous Silica Nanoparticles for Breast Cancer Therapy.

Cellular & Molecular Immunology

尽管乳腺癌治疗取得了一定的进步，但仍然是全球妇女死于癌症的首要原因。在这种背景下，微小RNA已成为潜在的治疗靶点，但在体内应用方面仍存在一些限制。特别是，miR-200c-3p是一种众所周知的抑癌微小RNA，通过下调ZEB1和ZEB2来抑制乳腺癌的肿瘤进展和转移。基于上述情况，我们描述了使用介孔二氧化硅纳米粒子设计和验证miR-200c-3p输送的纳米设备。我们证明了合成纳米设备的生物相容性以及它们能够逃逸内体源/溶酶体并在体外抑制肿瘤细胞的肿瘤发生、侵袭、迁移和增殖能力。此外，在一个原位乳腺癌小鼠模型中，证实了纳米粒子对肿瘤的定位和miR-200c-3p的有效输送，并通过肿瘤大小和肺转移的减少，而无毒性征象，证明了治疗效果。综上所述，我们的结果提供了miR-200c-3p负载纳米粒子作为乳腺癌治疗的潜在策略，并且是一种安全有效的肿瘤靶向性微小RNA输送系统的证据。

CANCER RESEARCH

ReddickRWalker,Kathe...

Protein Exaptation by Endogenous Retroviral Elements Shapes Tumor Cell Senescence and Downstream Immune Signaling.

CANCER RESEARCH

肺鳞状细胞癌（LUSC）中的癌细胞老化与化疗和免疫疗法对其产生不佳的反应有关，这是由于免疫抑制性肿瘤微环境的促进所致。该环境通过老化相关的分泌途径进行塑造，这将招募抑制性免疫细胞群体。Attig及其同事在最近的研究中发现了一种转录因子激活的分子开关，通过增加钙结合蛋白的表达绕过细胞老化。CALB1基因上游的人类内源性逆转录病毒（HERV）序列通过第三个CALB1外显子上的一个剪接事件促进HERVH-CALB1跨录产物的转录，这个过程被称为蛋白外适用。KLF5转录因子通过结合HERVH序列介导这种转录活性，随后开始了嵌合的HERVH-CALB1转录。钙结合蛋白的这种增加表达减少了LUSC肿瘤细胞中CXCL8趋化因子的产生和下游嗜中性粒细胞的招募。CALB1的外适用是内源性逆转录元件（ERE）在人类癌症中调节免疫的一个例子，突出了ERE在肿瘤免疫中新兴角色的重要性。© 2023年美国癌症研究协会。

Brain Structure & Function

ChrysanthiVoutyraki,...

Growth deregulation and interaction with host hemocytes contribute to tumor progression in a Drosophila brain tumor model.

Brain Structure & Function

肿瘤不断与其微环境进行相互作用。在这里，我们提供了关于果蝇中Notch诱导的神经干细胞（NSC）肿瘤的数据，该肿瘤可以通过在成年宿主中进行序列移植而不老化。这种肿瘤是通过Notch在NSC后代中抑制早期分化促进因子的能力而在幼虫中产生的。根据转录组数据的指导，我们已经研究了肿瘤内在因素和微环境特异性因素，并探讨了它们如何对肿瘤生长和宿主死亡的影响。肿瘤细胞中的生长促进因子Myc、Imp和胰岛素受体在肿瘤扩张和宿主死亡中起到重要作用。从宿主的角度来看，与肿瘤细胞有关的血细胞专业吞噬细胞——血红细胞。吞噬性受体，例如NimC1，需要在血细胞中才能使其能够捕获和吞噬肿瘤细胞，限制其生长。除了其保护作用外，血细胞还可能通过产生有害的细胞外活性氧物质来增加宿主发病率。