传统培养基中的非生理营养水平已被证明会影响癌细胞在多个方面的生理机能，包括细胞对某些治疗药物的反应。在本研究中，我们通过在人血浆样介质（HPLM）中进行药物筛选全面评估了生理营养水平对治疗反应的影响。我们观察到营养水平对多种FDA批准和临床试验化合物的敏感性产生了显著的营养依赖性变化，包括最近在第三阶段临床试验中失败的实验性抗癌药物rigosertib。从机理上讲，我们发现嘌呤代谢废物尿酸可以强烈抑制rigosertib破坏微管的能力，尿酸在人体中相对于传统的体外和体内癌症模型更为丰富。结构建模研究表明，尿酸与tubulin-rigosertib复合物发生相互作用，并可能作为rigosertib的非竞争性抑制剂。这些结果为rigosertib在临床试验中的失败提供了可能的解释，并证明了生理培养基在实现更符合人类治疗反应的体外结果方面的实用性。

对于头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者，手术和/或基于铂的化疗和放疗仍然是标准治疗方法。尽管这些疗法对部分患者有效，但相当大比例的患者会出现复发或治疗耐药。由于顺铂通过氧化应激介导细胞毒作用，而多胺在氧化还原调节中发挥作用，我们假设将顺铂与多胺转运抑制剂AMXT-1501联合使用，可以增加HNSCC细胞内的氧化应激，促进肿瘤细胞死亡。以顺铂±AMXT-1501处理同基因小鼠HNSCC细胞株来测量细胞增殖。通过在 vitro 化疗细胞株时以顺铂和AMXT-1501的比例1：10进行联合治疗来确定协同作用。将癌细胞转移到小鼠躯体上，测试治疗方法在 vivo 中的疗效。测量了产生的活性氧(ROS)。使用流式细胞术和Annexin V/PI染色法来测量细胞凋亡。采用高效液相色谱(HPLC)来定量细胞系中的多胺。在存在外源性阳离子氨基酸时，测量细胞活力和ROS。顺铂和AMXT-1501的联合治疗能够在 vitro 中对HNSCC细胞株产生协同作用。在 vivo 联合治疗结果显示肿瘤生长抑制效果高于单独治疗。联合治疗增加了ROS的产生并诱导细胞凋亡。HPLC揭示协同机制与细胞内多胺水平无关。补充阳离子氨基酸部分恢复了癌细胞的活力并减少了ROS。AMXT-1501通过多胺非依赖机制增强了顺铂对侵袭性HNSCC细胞株的 in vitro 和 in vivo 细胞毒作用。

氧化应激，即过度产生活性氧自由基（ROS），在炎症性疾病的发病机制中起着重要作用，例如心血管疾病、癌症和神经退行性疾病。过氧化氢酶是一种抗氧化酶，具有很大的治疗潜力；然而，其疗效受到将其输送到靶细胞或组织中的限制。为了实现高效输送、一致的药物分布和药物活性，需要小型且尺寸均匀的药物传递载体。在这里，我们使用NanoScribe Photonic Professional GT2高分辨率3D打印机打印了三维（3D）微方体，并研究了3D打印微方体作为过氧化氢酶传递载体的特性。3D打印微方体的尺寸为800纳米的正方形边长和600纳米的高度，非常适合被动地靶向巨噬细胞。微方体的形状和尺寸也是可调节的，高分辨率的3D打印技术可以提供形状和尺寸变化很小的微粒子。过氧化氢酶通过非特异吸附加载到3D打印微方体上，而在3D打印微方体上的过氧化氢酶（CAT-MC）保持了83.1±1.3％的完整酶活性。CAT-MC还能够将巨噬细胞（RAW 264.7）从H2O2的细胞毒性中保护起来，保护率为86.4±4.1％。作为药物传递载体，3D打印的微粒子由于其小巧均匀的尺寸，可以提供一致的药物分布和药物活性，具有很大的前景。因此，我们预期3D打印微粒子在传递治疗蛋白方面将具有广泛的应用。© 2023 The Authors. Published by American Chemical Society.

对于长期暴露于多种空气污染物与心肺死亡之间的关联，尤其是对于污染物水平较高的发展中地区，证据有限。我们旨在描述长期暴露于空气污染物与心肺死亡的个体和联合（多污染物）关联，并确定主要贡献于死亡风险的空气污染物。我们在中国北方的四个城市（天津、沈阳、太原和日照）追踪了37,442名参与者，平均年龄为43.5岁，时间跨度为1998年1月至2019年12月。用卫星衍生的机器学习模型和监测站的日均数值估计了年均直径≤2.5μm（PM2.5）、≤10μm（PM10）、二氧化硫（SO2）和二氧化氮（NO2）的颗粒物浓度。采用时变Cox比例风险模型评估了空气污染物与非意外死因、心血管疾病（CVDs）、非恶性呼吸疾病（RDs）和肺癌的死亡率之间的个体关联，调整了人口统计和社会经济因素。还检查了年龄、性别、收入和教育水平对结果的修饰作用。此外，还应用基于分位数的g-计算与时间-事件数据相结合的方法，评估空气污染物的联合效应和贡献的相对权重。在785,807人年的随访期间，5812人（15.5%）因非意外原因死亡，其中2932人（7.8%）因CVDs死亡，479人（1.3%）因非恶性RDs死亡，552人（1.4%）因肺癌死亡。长期暴露于PM10（均值[基线]：136.5 μg/m3）、PM2.5（均值[基线]：70.2 μg/m3）、SO2（均值[基线]：113.0 μg/m3）和NO2（均值[基线]：39.2 μg/m3）与所有死亡结果均呈相反而一致的关联。PM2.5每10 μg/m3增加与非意外死亡的死亡率（风险比1.20；95%置信区间1.17-1.23）、CVDs（1.23；1.19-1.28）、非恶性RDs（1.37；1.25-1.49）和肺癌（1.14；1.05-1.23）相关联。在个体或联合暴露于空气污染物的暴露-反应关系中观察到线性或超线性形状的单调增加曲线，没有证据显示存在阈值。PM2.5始终对与空气污染物混合物相关的提高的死亡风险做出最大贡献，其次是SO2或 PM10。在高暴露环境中，长期个体和联合暴露于PM10、PM2.5、SO2和NO2与非意外死因、CVDs、非恶性RDs和肺癌的死亡率存在强烈且正相关的关联，PM2.5可能是主要贡献物质。这些关联形状与线性或超线性的暴露-反应关系一致，在本研究所测浓度范围内没有观察到下限阈值。本研究得到了中国国家重点研发计划、中国国家留学基金委员会、中国国家自然科学基金和广东省自然科学基金的支持。© 2023 The Author(s).

背景：儿童胶质瘤（PG）具有高度侵袭性，主要发生在幼儿身上。在儿童胶质瘤中，已观察到Homeobox（HOX）家族基因（HFGs）的异常表达，并与疾病的发展和进展有关。研究发现，某些HOX基因的过度表达或欠表达与胶质瘤的发生和预后有关。这种异常表达可能导致细胞增殖、分化和转移等重要病理过程的失调。本研究旨在提出一种新的与HOX相关的标志物，用于预测PG患者的预后和免疫浸润特征。 方法：利用公开数据库中获得的PGs数据揭示了HFGs的异常表达与PGs预后、肿瘤免疫浸润、临床特征和基因组特征之间的关系。使用共识聚类分析方法，利用HFGs鉴定出异质亚型。然后使用随机森林监督分类算法和最近收缩质心算法在训练集中开发了一个预后标志物。最后，在内部测试集和外部独立队列中验证了该标志物。 结果：首先，我们确定了PGs与正常组织比较时显著差异表达的HFGs。然后，使用HFGs表达谱将PGs患者分为两个异质亚型（HOX-SI和HOX-SII）。与HOX-SI相比，HOX-SII显示出更高的突变总数、较低的免疫浸润水平和较差的预后。然后，根据聚类构建了一个与HOX相关的基因标志物（包括HOXA6，HOXC4，HOXC5，HOXC6和HOXA-AS3），利用随机森林监督分类和最近收缩质心算法进行亚型预测。通过多变量Cox回归分析，该标志物被证实是PGs患者的独立预后因子。 结论：我们的研究提供了一种PGs的预后分类的新方法。研究结果还提示，与HOX相关的标志物是PGs患者诊断和预后的新生物标志物，可更准确地预测生存率。版权所有 © 2023 Zhang, Zhang, Su, Zhang, Liu, Han, Liu and Sun.

癌症在世界范围内仍然是一种高度致命的疾病。目前，常规的癌症治疗方法或现代免疫疗法均不能准确区分恶性细胞和健康细胞，这导致多种不良副作用的出现。纳米技术的最新进展以及对癌症生物学和纳米生物相互作用的不断增长的认识，推动了一系列纳米载体的开发，旨在通过肿瘤组织、细胞或亚细胞器特异性靶向，提高治疗效果，减少包埋的抗癌药物的非靶向毒性。然而，绝大多数纳米载体并不具备分层靶向能力，它们的治疗指数常常受到肿瘤积累不足、细胞内吞效率低下或亚细胞定位不准确的影响。本综述概述了目前和前景中在设计肿瘤组织、细胞和亚细胞器靶向癌症纳米药物方面的策略，并重点介绍了能够动态整合这三个不同阶段的静态肿瘤靶向的分层靶向技术的最新进展，以最大程度地提高治疗效果。最后，简要讨论了癌症纳米药物的临床应用中当前面临的挑战和未来机遇。©2023.四川大学华西医院。

在最近发表于《自然》杂志的一项研究中，Kruse等人展示了一种由少量CD4+效应性T细胞协调的间接抗肿瘤机制。这些CD4+ T细胞能够重编程骨髓细胞，不仅转变为IFNγ诱导的抗原呈递细胞，还能转变为表达iNOS的肿瘤杀伤效应细胞，从而能够消除免疫逃逸肿瘤。 版权所有 © 2023 The Authors. 由爱思唯尔出版，保留所有权利。

阐明前驱疾病的特征对于理解肿瘤发展过程中的恶性转化非常重要。在最近的一项研究中，Dang等人通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和B细胞受体测序（scBCR-seq）技术，对前驱状态到多发性骨髓瘤（MM）的细胞和分子演化进行了表征。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

布氏综合征（BrS）是一种可以导致突发性心脏死亡（SCD）的心脏离子通道病。SCN5A基因是与BrS最常关联的基因，但基因型-表型相关性尚不完全匹配。某个特定的SCN5A变异体的临床表型可从无症状至SCD。本研究利用来自一例SCN5A突变阳性（D356Y）BrS家族的诱导多能干细胞衍生心肌细胞（iPSC-CMs），与严重患者、无症状突变体（AMCs）和健康对照进行比较，以研究这种变异。使用非整合性Sendai病毒从皮肤成纤维细胞中生成了26株iPSC。通过基于单层分化的方案将产生的iPSC分化为心肌细胞。与对照组相比，D356Y iPSC-CMs表现出增加的心跳间期可变性、较慢的去极化、心脏心律失常、Na+通道功能缺陷和不规则的Ca2+信号传递。重要的是，AMC iPSC-CMs的表型严重程度比患者iPSC-CMs的表型严重度更轻，而服用氟卡尼胺后这一现象更加明显。有趣的是，与对照和AMC iPSC-CMs相比，患者iPSC-CMs明显减少了Ca2+电流。通过应用CRISPR/Cas9介导的基因组编辑来纠正患者iPSC-CMs中的D356Y，有效恢复了心律失常表型并恢复了Na+和Ca2+电流。此外，使用已建立的BrS iPSC-CM模型进行药物筛选表明，奎尼丁和索他洛以个体因素为依赖的方式具有抗心律失常效应。临床上，静脉和口服钙在中期随访中部分减少了患者的恶性心律失常事件。患者特异性和基因组编辑的iPSC-CMs可以再现BrS的不同表型严重程度。我们的研究结果表明，在BrS AMCs中，Ca2+电流的保留可能是一种抗心律失常的代偿机制。 中国国家重点研发计划（2017YFA0103700）、中国国家自然科学基金（81922006、81870175）、浙江省自然科学基金（LD21H020001、LR15H020001）、中国国家自然科学基金（81970269）、浙江省重点研发计划（2019C03022）和浙江省自然科学基金（LY16H020002）资助。© 2023作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。

评估抗体介导的脑炎（AE）或寄生肿瘤相关性脑炎（PE）的严重程度需要有效可靠的评分来指导治疗决策，并在临床常规和研究中预测结局。我们旨在验证自身免疫性脑炎（CASE）临床评估量表和抗NMDAR脑炎一年功能状态（NEOS）评分在大型单中心队列中对AE和PE患者的预后价值。我们回顾性地应用CASE和NEOS评分于在三级医院接受治疗的明确AE和PE患者。分析了CASE和NEOS评分与改良Rankin量表（mRs）之间的相关性。进行了多变量分析以确定结局的预测因素。总共纳入了34例患者（27例AE，7例PE）。与PE患者相比，AE患者的mRs和CASE评分之间在所有时间间隔中的相关性最强，但在亚组（LGI1，NMDAR，GAD，杂项表面抗体，PE）中，相关性在基线后的间隔期最强。与PE相比，AE患者的结局似乎更好，多变量分析也证实了这一点。改善主要发生在疾病发生后6-12个月内，此后很少或没有进一步改善，但两名抗NMDAR脑炎患者即使在治疗12个月后仍大幅度康复。NEOS评分能够显著预测AE患者最后随访时的结局，敏感性为79%，截断值为2分（AUC 0.79，95% CI 0.58-0.99，p = 0.04）。CASE和NEOS评分是捕捉不同症状、分级和监测症状严重程度的适用补充工具，可用作mRs的补充。© 2023 The Authors. 《临床和转化神经学杂志》由Wiley Periodicals LLC代表美国神经学协会出版。