治疗药物透过性差、T细胞浸润有限以及三阴性乳腺癌（TNBC）强烈免疫抑制性肿瘤微环境是制约药物和免疫疗法（包括程序性细胞死亡配体-1抗体 [anti-PD-L1]）传递的显著障碍。由癌相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤细胞产生的重要细胞因子转化生长因子（TGF）β在病理性血管、致密肿瘤基质和强烈免疫抑制性肿瘤微环境中起到了贡献。在此，我们精心构建了一种纳米医学平台（HA-LSL/siTGF-β），采用双重靶向策略，以适应性水解酸和还原剂谷胱甘肽（GSH）的刺激释放，以有效传递TGF-β小干扰RNA（siTGF-β）。我们发现，该系统能够提高抗PD-L1治疗的疗效。在体外和体内，siTGF-β纳米系统能够高效静默哺乳动物成纤维细胞系NIH 3T3和4T1细胞中与TGF-β相关的信号通路。本系统首先通过CD44介导的摄取作用，随后通过内/溶酶体介导的HA酶快速逃逸和胞浆中由高GSH浓度介导的siRNA释放实现。通过同时抑制基质和肿瘤细胞中的TGF-β，HA-LSL/siTGF-β显著减少了基质沉积，促进了纳米医学深度重塑肿瘤微环境，改善了氧化、T细胞浸润和随后的抗PD-L1深度渗透。双重抑制TGF-β已被证明能够促进血管正常化、抑制上皮-间质转化（EMT）并进一步修饰免疫抑制性肿瘤微环境，这得到了树突状细胞和细胞毒性T细胞比例整体增加的支持。此外，TME中调节性T细胞和髓源性抑制性细胞等免疫抑制细胞比例也有所降低。基于这种纳米系统对肿瘤微环境的全面重塑，随后的抗PD-L1治疗引发了强大的抗肿瘤免疫。具体来说，该系统能够抑制初发肿瘤和远处肿瘤的生长，同时防止肿瘤转移到肺部。因此，双靶向siTGF-β纳米系统与抗PD-L1的组合可能成为增强基质丰富型TNBC抗肿瘤免疫治疗的新方法。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd.

铁过氧化物酶死（Ferroptosis）是一种遗传学和生化学上与众不同的程序性细胞死亡形式，其特点是铁依赖性脂质过氧化物的积累。治疗耐药的肿瘤细胞对铁过氧化物酶死表现出易感性。内质网（ER）应激和未折叠蛋白应激（UPR）在肿瘤细胞中发挥着关键作用，使其能够变得抗药。调节UPR平衡以使癌细胞易受铁过氧化物酶性细胞死亡攻击可能是一种有吸引力的治疗策略。为了解内质网应激在铁过氧化物酶死过程中的新兴贡献，我们观察到铁过氧化物酶诱导剂RSL3促进了UPR（PERK，ATF6和IRE1α）的活化，以及半胱氨酸-谷氨酸转运蛋白SLC7A11（Xc-系统）的过表达。通过探索特定的UPR分支在调节SLC7A11表达和随后的铁过氧化物酶死过程中的作用，我们发现PERK在诱导结肠直肠癌细胞发生铁过氧化物酶死中具有选择性的关键作用。PERK的抑制减少了ATF4的表达，并降低了其对SLC7A11启动子的结合，导致SLC7A11的下调。PERK功能的丧失不仅为癌细胞增加了脂质过氧化，还限制了体内结肠直肠肿瘤的生长，显示出原位活跃的铁过氧化物酶性细胞死亡迹象。此外，通过进行TCGA数据挖掘并使用结肠直肠癌患者样本，我们证明PERK和SLC7A11的表达呈正相关。总体而言，我们的实验数据表明PERK是铁过氧化物酶死的负调控因子，PERK功能的丧失使结肠直肠癌细胞对铁过氧化物酶死变得敏感。因此，小分子PERK抑制剂作为新型治疗药物具有巨大的潜力，并且可以针对抗凋亡耐药状态的应用。Copyright © 2023 The Authors. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

本研究旨在评估程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）在宫颈癌（CC）、子宫内膜癌（EC）和卵巢癌（OC）中的表达及其预后意义。我们检索了多个电子数据库。根据情况采用固定效应模型或随机效应模型计算PD-L1阳性的汇总患病率和汇总风险比（HRs）。还评估了异质性和出版偏倚。PD-L1阳性的汇总患病率为CC、EC和OC患者分别为58.1%、33.8%和37.5%。在按照PD-L1阳性评估标准和抗体克隆分层后，汇总估计结果存在显著差异。PD-L1阳性与CC和EC患者的较差总生存期（OS）和CC患者的较差无进展生存期（PFS）相关。CC患者中PD-L1阳性表达的患病率较高，EC和OC患者中表达较为适中。PD-L1表达有潜力成为预测CC和EC患者临床结果的预后标志物，但在OC患者中则不具备预测价值。版权所有 ©2023. Elsevier B.V. 发表。

目前，免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗已被批准用于具有PD-L1表达≥50％的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。然而，对于PD-L1表达<50％的患者，ICI单药治疗的疗效尚未完全阐明。本研究旨在确定PD-L1表达<50％的NSCLC患者中对单药免疫检查点抑制剂产生反应的临床特征和预测反应的因素。 回顾性分析了2012年7月至2022年12月期间接受ICI新药单药治疗的PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≤50％的晚期或复发性NSCLC患者。在治疗后的反应评估中，将出现反应的患者与未出现反应的患者进行了比较。 在37名患者中，6名（16.2％）反应组的NSCLC患者对ICI单药治疗产生反应，并具有明显较低的体重指数（BMI）（p = 0.003）。与非反应组相比，反应组患者发生免疫相关不良事件（irAEs）的比例显著更高（p < 0.001）。多变量分析确定高BMI是预测PD-L1 <50％的NSCLC患者对ICI单药治疗无反应的显著独立危险因素。 在PD-L1 <50％的NSCLC患者中，BMI较高的患者更可能对ICI单药治疗无反应。此外，对ICI单药治疗产生反应的患者可能更容易发生irAEs，因此建议进行谨慎的随访。 © 2023 The Authors. Thoracic Cancer由中国肺癌专业组和John Wiley＆Sons Australia, Ltd.出版。

虽然在不同的病毒中已经证明寄生细胞内蛋白在病毒生命周期中的存在和作用，但是在禽白血病病毒（ALV）中，这些特征仍然大部分未知。为了研究在ALV中是否存在这种情况，我们从禽白血病病毒J亚群（ALV-J）中纯化了高完整性和高纯度的病毒，并使用纳米液相色谱串联质谱（nano LC-MS/MS）进行了蛋白质组分析。该分析鉴定出53种细胞蛋白被包装进成熟的ALV-J病毒中，并通过亚精蛋白酶消化和免疫印迹分析验证了包装细胞蛋白的可靠性。功能注释揭示了这些蛋白在病毒生命周期和肿瘤发生中的潜在功能。总的来说，我们的发现对于理解ALV-J与宿主之间的相互作用具有重要意义，并为定义ALV-J感染所需的细胞要求提供了新的见解。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

越来越多的证据将炎症与睡眠联系起来。本研究旨在评估失眠、白天过度嗜睡和睡眠时长（短睡眠：<7小时；正常睡眠：7-9小时；长睡眠：≥9小时）与C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素之间的关联和因果效应。采用标准的定量分析方法，估计不同对照组中每种蛋白质的表达差异。然后，采用双样本Mendelian随机化（MR）分析来探索它们与已发表的基因组关联研究总结统计数据的因果关系。倒数方差加权（IVW）方法被用作主要方法，随后进行了几种补充方法作为敏感性分析。共有44篇出版物，总共包括51879名参与者进行了定量分析。我们的结果显示，失眠组的CRP、IL-1β、IL-6和TNF-α水平较对照组高0.36至0.58（标准化后），而白天过度嗜睡组与对照组之间没有显著差异。此外，CRP和IL-6与睡眠时长呈现U型或倒U型表达。在MR分析中，主要结果显示CRP对睡眠时长有因果效应（估计值：0.017；95％CI，[0.003, 0.031]），并且对短睡眠时长（估计值：-0.006；95％CI，[-0.011，-0.001]）产生负面影响。此外，发现IL-6与长睡眠时长相关（估计值：0.006；95％CI，[0.000, 0.013]）。这些结果在敏感性分析中一致。失眠和极端睡眠时长的炎症水平较高。同时，升高的CRP和IL-6对长睡眠时长产生因果效应。进一步的研究可以关注相关的上游和下游机制。© 2023作者。由牛津大学出版社代表睡眠研究学会发表。版权所有。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

脑脊髓膜病变可由各种病症引起，且具有诊断挑战。作者回顾了脑脊髓膜的解剖学，以提供对这些疾病的定位和扩展有更好的理解，并总结了引起硬脑膜和/或软脑膜强化病变的各种病症的临床和影像学特征。这些病症包括感染性脑膜炎（细菌性、结核性、病毒性和真菌性）、自身免疫性疾病（血管炎、结缔组织疾病、自身免疫性脑膜脑炎、沃格特-科扬纳吉-哈拉达病、神经-贝赫切特综合征、susac综合征和结节病）、原发性和继发性肿瘤（脑膜瘤、弥漫性软脑膜胶质神经瘤、黑色素瘤和淋巴瘤）、类肿瘤性疾病（组织细胞增生症和免疫球蛋白G4相关疾病）、药物引起的疾病（免疫相关不良反应和后可逆性脑病综合征）以及其他病症（自发性颅内低压综合征、淀粉样物质沉积病和动脉瘤样病）。虽然脑脊髓膜病变可能表现为非特异性影像学结果，但正确的诊断很重要，因为这些病症的治疗策略各不相同。本文的在线补充材料和RSNA年度会议的幻灯片展示可供查看。本文的在线学习中心提供了与本文相关的测验题。

纹理植入物与乳房植入物相关的非典型大细胞淋巴瘤有关。接受植入物摘除的患者有重建的选择，但有关安全性和患者报告的结果（PROs）的数据有限。本研究的目的是对选择接受纹理植入物手术管理的患者的并发症和PROs进行分类。比较了（i）无症状患者从纹理转为平滑植入物进行的转换（n=224）、（ii）有症状患者从纹理到平滑植入物进行的转换（n=83）、（iii）进行摘除植入物但无置换的患者（n=44）和（iv）使用自体重建进行置换的患者（n=33）的并发症率和BREAST-Q评分。线性回归分析PROs，控制临床和手术变量。384名患者（637个植入物）的总体并发症率在不同组之间有所不同（p=0.034），无置换患者的并发症率最高（25%）。这些患者特别受到轻微并发症的影响，尤其是血清性渗液。囊壁切除范围并没有显著影响并发症。无症状和有症状的平滑植入物患者乳房满意度有所改善（<0.05）。自体重建患者术后3个月后乳房满意度显著改善（p<0.01），术后6个月后性福感持续改善（p<0.05）。与其他组相比，进行移除而不置换的患者重要的胸部身体状况评分在≥1年时较低。用平滑植入物或皮瓣替换纹理植入物是安全的，并且与乳房满意度和生活质量提高有关。囊壁切除程度似乎不影响围手术期并发症的发生率。版权所有 ©2023年美国整形外科医师协会。

BRCA2和RAD51是在同源重组（HR）和DNA双链断裂（DSB）修复中起关键作用的两种蛋白质。BRCA2通过与其八个BRC重复结合来协助RAD51的纤维化和解聚，其中BRC4是最高效和最好的角色。小分子大大减少了RAD51的活性，被认为是一种损害BRCA2/RAD51结合并最终损害HR通路的策略，旨在使癌细胞对PARP抑制剂（PARPi）更敏感。这种策略模仿了合成致死（SL）方法，在体外使用特制的肌酰化衍生的BRC4（myr-BRC4）成功实施，其设计旨在更有效地进入细胞。本研究采用质谱技术（MS）蛋白质组学方法，对经过myr-BRC4肽处理的细胞进行蛋白质指纹图谱的获取。 （数据可通过ProteomeXchange，标识符为PXD042696，进行访问。）我们对myr-BRC4处理的与未处理的BxPC-3胰腺癌细胞进行了比较蛋白质谱分析，并评估了蛋白质的差异表达。在鉴定的蛋白质中，我们将注意力集中在RAD51和BRCA2相互作用组共有的蛋白质上，并对那些减少显示高统计学意义的蛋白质关注。我们鉴定了三种被下调的蛋白质（FANCI，FANCD2和RPA3），并通过免疫印迹分析确认了蛋白质的下调，从而验证了MS方法。我们的结果表明，由于myr-BRC4处理的直接结果，检测到FANCD2，FANCI和RPA3的下调可用作监测HR损伤的指标。意义：由于其在SL方法中的可能应用，RAD51的抑制越来越受到关注。破坏RAD51和BRCA2之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs），或者破坏其某些配体蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用，可以增强PARPi引起的DNA损伤诱导的细胞死亡。这对于难治性癌症，如具有BRCA兼容性的和奥拉帕尼（PARPi）耐药的胰腺腺癌具有应用潜力。尽管RAD51是一个广泛研究的靶点，但研究人员仍然缺乏详细的机制信息。这限制了该领域的进展，只有少数RAD51抑制剂被识别出来，并且没有获得监管批准。尽管如此，BRC4肽是到目前为止最专一和最好的RAD51结合剂和抑制剂之一。我们的研究是第一个报告cellular 中使用myr-BRC4处理后的蛋白质指纹的研究，为在DNA损伤修复中发现特定的蛋白质/通路改变提供了参考。我们的结果表明，作为myr-BRC4处理的直接结果，最终作用于BRCA2/RAD51的破坏，检测到FANCD2，FANCI和RPA3的下调可用作监测DNA损伤修复受损的指标，并因此用于促进新的有效治疗策略的发展。版权所有 © 2023. Elsevier B.V. 发表。

人类表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）的过表达被视为乳腺癌转移的预后标志和判断ERBB2靶向药物效果的预测指标。准确的ERBB2检测对于确定乳腺癌转移患者的最佳治疗方案至关重要。近来，美国食品药品监督管理局通过了亮场双原位杂交（DISH）技术用于评估ERBB2的过表达，但是由于多种原因，这仍然是一项具有挑战性的任务。首先，触碰聚集和重叠细胞的存在使得分割独立HER2相关细胞变得困难，这些细胞必须包含ERBB2和CEN17信号。其次，模糊的细胞边界使得每个HER2相关细胞的定位变得困难。第三，HER2相关细胞的外观变异很大。第四，由于手动注释通常是基于高置信度的目标，导致有些未标记的HER2相关细胞被定义为背景，这将严重混淆全监督的人工智能学习，并导致模型的结果不佳。为了解决上述所有问题，我们提出了一个两阶段的弱监督深度学习框架，用于准确和稳健地评估ERBB2的过表达。所提出的深度学习框架的有效性和稳健性在两个不同放大倍数下获得的DISH数据集上进行评估。实验结果表明，所提出的深度学习框架在两个实验数据集上对ERBB2过表达的分割分别实现了96.78 ± 1.25的准确度，97.77 ± 3.09的精确度，84.86 ± 5.83的召回率和90.77 ± 4.1的Dice指数，以及96.43 ± 2.67的准确度，97.82 ± 3.99的精确度，87.14 ± 10.17的召回率和91.87 ± 6.51的Dice指数。此外，所提出的深度学习框架在两个数据集上的IoU指标显著优于15种基准方法（P<0.05）。版权所有©2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。