12 基因 Oncotype DX 结肠复发评分® 结果可量化 II/III 期结肠癌 (CC) 的复发风险。这项真实世界的研究调查了 II 期 CC 患者，他们的治疗决策纳入了复发评分® (RS) 结果。这项前瞻性设计队列的回顾性分析包括所有 II 期、错配修复熟练的 CC 患者，他们通过 Clalit 接受了 12 基因测试2011 年 1 月至 2016 年 12 月期间进行，并拥有至少 3 年随访的可用数据。该分析包括 938 名患者{中位年龄 68 [四分位距 (IQR) 60-76] 岁； 96% T3 肿瘤}。 RS 中位数为 26（IQR 19-33），三个 RS 类别（0-29、30-40、41-100）分别包括 65%、24% 和 11% 的患者。三个 RS 类别之间的化疗 (CT) 使用情况存在显着差异（分别为 14%、36% 和 60%；P < 0.001）。 CT 组和仅观察组不平衡，前者的临床病理特征较差。在仅观察的患者中，Kaplan-Meier (KM) 对无复发间隔 (RFI) 和 CC 特异性生存 (CCSS) 的估计在三个 RS 类别之间存在显着差异 (P < 0.001)。每个 RS 类别中的治疗临床结果（CT 与观察）显示，RS 0-29 和 30-40 类别中的 RFI 和 CCSS 没有差异。相比之下，在 RS 41-100 类别中，RFI 的差异趋于显着 (P = 0.066)，而对于 CCSS，观察到统计学上显着的差异，CT 治疗的患者预后更好 (P = 0.035)。结果是 II 期 CC 的预后。在 RS 41-100 患者中，尽管临床病理特征较差，但接受 CT 治疗的患者结局优于仅观察患者，这表明 CT 可为高危患者带来临床益处。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

在癌症患者中，去脂体重减少很常见，并且与更糟糕的结果相关，包括治疗耐受性和生存率降低。生物电阻抗分析（BIA）是一种流行的身体成分评估方法。我们评估了 BIA 衍生的身体成分参数在预测死亡率和剂量限制毒性 (DLT) 方面的价值。我们对患有实体肿瘤疾病并接受治疗的成年患者进行了一项前瞻性多中心 (n = 12) 观察性研究初步全身治疗。我们收集了 BIA 衍生参数的信息：相位角 (PhA) < 年龄和性别特定标准值的第 5 个百分位；标准化 PhA (SPA) <-1.65； Nutrigram® 对于男性和女性分别 <660 mg/24 h/m 和 <510 mg/24 h/m。主要结局和关键次要结局分别是 1 年死亡率和 DLT（需要延迟全身治疗或减少剂量的任何类型的严重毒性）。总共纳入 640 名患者。 12 个月时，286 名患者（47.6%）死亡。所有 BIA 衍生的身体成分参数均与死亡独立相关：SPA，风险比 (HR) = 1.59 [95% 置信区间 (CI) 1.30-1.95] (P < 0.001)； PhA，HR = 1.38（95% CI 1.13-1.69）（P = 0.002）； Nutrigram®，HR = 1.71 (95% CI 1.42-2.04) (P < 0.001)。 208 名患者 (32.5%) 发生了 DLT，身体成分参数与此结果相关，特别是 SPA：比值比 = 6.37 (95% CI 2.33-17.44) (P < 0.001)。研究证实，BIA 衍生的身体成分参数不仅与生存独立相关，而且与 DLT 独立相关。尽管我们的研究结果仅限于接受一线全身治疗的患者，但报告的证据可能对改善癌症患者的临床检查具有重要的实践意义。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

青少年和年轻人 (AYAs) 占癌症患者的一小部分。 AYA 癌症患者的基因组图谱尚未得到充分研究，基因组匹配治疗的结果仍然很大程度上未知。我们研究了日本 AYA 和老年 (OA) 患者在基因组改变、治疗证据水平和基因组匹配方面的差异不同癌症类型的治疗使用情况。我们还评估了治疗结果。AYA 患者占 876 例病例的 8.3%。微卫星不稳定性高和/或肿瘤突变负担在 AYA 患者中较少见（OA 患者为 1.4%，OA 患者为 7.7%；P = 0.05）。然而，BRCA1 改变在 AYA 乳腺癌患者中更为常见（27.3% 对比 OA 中的 1.7%；P = 0.01），AYA 结直肠癌患者中 MYC 改变也更常见（OA 中分别为 23.5% 对比 5.8%；P = 0.02）和肉瘤（OA 中为 31.3% 对比 3.4%；P = 0.01）。各组间基因组匹配治疗的使用相似，两组的总生存率均趋于改善。然而，在 AYA 患者中，患者数量较少，无法达到统计学意义。综合基因组分析指导的基因组匹配治疗取得了令人鼓舞的结果，AYA 患者的无进展生存期为 9.0 个月，而 OA 患者的无进展生存期为 3.7 个月 (P = 0.59)。我们的研究表明，量身定制的治疗方法可以使癌症患者受益，无论年龄如何。版权所有 © 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版。保留所有权利。

对细菌链霉菌进行生物测定引导的化学研究。 CMB-MRB032 是从澳大利亚维多利亚州巴瑟斯特附近收集的绵羊粪便中分离出来的，产生了已知的聚酮化合物抗霉素 A4a (1) 和 A2a (2)，它们是恶丝虫（心丝虫）微丝蚴 (mf) 运动性的有效抑制剂（EC50 0.0013-0.0021 µg） /mL)，以及八肽 surugamide A (3) 和新的 N-甲基化类似物 surugamide K (4)。生物数据表明，surugamides 也可能表现出对抗 D. immitis 的活性，对来自不同地理的澳大利亚生态系统的微生物库进行 GNPS 分子网络分析，确定了另外 5 个在分类学和化学上不同的 surugamides 生产者。此类生产者链霉菌 (Streptomyces sp.) 的规模化培养。从澳大利亚昆士兰州肖恩克利夫收集的海洋沉积物中分离出 CMB-M0112，产生 3 以及新的酰基-surgamides A1-A4 (5-8)。固相肽合成提供了额外的合成类似物，surugamides S1-S3 (9-11)，而 3 的衍生化则返回半合成的 surugamide S4 (12) 和酰基-surugamides AS1-AS3 (13-15)。天然酰基-surugamide A3 (7) 和半合成酰基-surugamide AS3 (15) 可选择性抑制 D. immitis mf 运动 (EC50 3.3-3.4 µg/mL)，但与抗霉素 1 和 2 不同，它们没有活性针对胃肠道线虫捻转血矛线虫 L1-L3 幼虫 (EC50 > 25 µg/mL)，并且对哺乳动物细胞没有细胞毒性（人结直肠癌 SW620，IC50 > 30 µg/mL）。对 surugamides 3-15 的构效关系 (SAR) 研究表明，Lys3-ε-NH2 的选择性酰化与驱虫活性相关。

恶性黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的肿瘤，其特点是在发展的早期阶段动态生长和频繁转移。目前的治疗方法仍然不足，需要寻找治疗这种疾病的新方法。蛋白酶体抑制剂诱导细胞凋亡（生理性细胞死亡）被认为是非侵入性消除癌细胞的有效方法。在我们的研究中，我们想要检查 Marizomib（MZB、salinosporamide A、NPI-0052）（一种源自海洋放线菌热带盐孢菌的不可逆蛋白酶体抑制剂）诱导 A375 和 G361 恶性黑色素瘤细胞凋亡的潜力。我们通过 MTT 测试确定了 Marizomib 的细胞毒活性。溴化乙锭和吖啶橙染色证明了所检查的细胞系中膜完整性的破坏。我们通过流式细胞术并使用 FITC-Annexin V 测定法证实了 marizomib 的促凋亡活性。蛋白质印迹分析显示，与内质网 (ER) 应激相关的蛋白质以及细胞凋亡标记物的表达增加。收集到的研究结果表明，马佐米在所检查的黑色素瘤癌细胞中诱导内质网应激，并将其引导至细胞凋亡途径。

寻找具有抗肿瘤活性的天然产物是癌症研究的一个重要方面。来自褐海藻的海藻多糖已显示出良好的抗肿瘤活性；然而，它们的结构、组成和生物活性差异很大，取决于许多因素。在这项研究中，从三种大型棕色海藻（马尾藻、Scytosiphon lomentaria 和 Undaria pinnatifida）中提取并纯化了 16 种多糖组分。化学成分分析表明，多糖组分的分子量范围为8.889至729.67 kDa，硫酸盐含量范围为0.50%至10.77%。此外，它们表现出不同的单糖组成和二级结构。随后，将它们与五种肿瘤细胞系（A549、B16、HeLa、HepG2 和 SH-SY5Y）的抗肿瘤活性进行了比较。结果表明，不同的组分对肿瘤细胞表现出不同的抗肿瘤特性。流式细胞术和细胞质荧光染色（Hoechst/AO染色）进一步证实这些有效组分显着诱导肿瘤细胞凋亡，且无细胞毒性。 qRT-RCR 结果表明，多糖组分上调 Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 和 Bax 的表达，同时下调 Bcl-2 和 CDK-2 的表达。这项研究全面比较了来自大型褐藻多糖组分的抗肿瘤活性，为褐藻多糖作为抗肿瘤剂的有效组合提供了有价值的见解。

十种新的萘烷聚酮化合物，带状青霉素M (1)、11-epi-8-羟基带状青霉素M (2)、带状青霉素N (3)、8-羟基带状青霉素G (4)、带状青霉素O (5)、带状青霉素P (6)、带状青霉素Q (7)、13-脱羟基苍白青素 A (8)、带状青霉素 R (9) 和带状青霉素 S (10)，以及已知的带状青霉素 G (11) 和 J (12)、苍白青素 A (13) 和 1-乙酰苍白青素 A ( 14)，从与海草大叶藻码头相关的真菌青霉菌 KMM 4679 的乙酸乙酯提取物中分离出来。基于光谱方法建立了分离化合物的结构。带状青霉素 Q (7) 和带状青霉素 S (10) 的绝对构型是使用改进的 Mosher 方法和 ROESY 数据的组合确定的。使用 ECD 光谱的时间依赖性密度泛函理论 (TD-DFT) 计算确定带状青霉素 M (1) 和带状青霉素 N (3) 的绝对构型。提出了化合物 1-14 的生物发生途径。还研究了分离化合物的抗菌、细胞毒性和细胞保护活性。在体外缺氧的 HEK-293 细胞中，在氯化钴 (II) 模拟物中发现了新的带状青霉素 M 和带状青霉素 O 和 R 的显着细胞保护作用。 1-Acetylpallidopenilline A (14) 对人乳腺癌 MCF-7 细胞集落形成具有高度抑制作用，IC50 为 0.66 µM，并且当 MCF-7 细胞用 4-Hydroxytamoxifen 预处理时，其抗癌作用会降低。因此，我们提出 1-乙酰苍白青素 A 作为一种新的异雌激素，具有显着的抗乳腺癌活性。

海洋天然产物为药物开发提供了巨大的潜力，但海洋生物的有限供应带来了重大挑战。建立水产养殖业是应对这一挑战的可持续解决方案，可促进活性成分的大规模生产，同时减少我们对野生种群的依赖和对当地环境的危害。为了充分利用水产养殖作为生物活性产品的来源，我们利用水产养殖珊瑚的提取物建立了一个无细胞系统，以具有蛋白质调节活性的分子成分为目标，包括拓扑异构酶 II、HDAC 和微管蛋白聚合。随后进行了体外研究，包括 MTT 测定、流式细胞术、共聚焦显微镜和蛋白质印迹以及体内异种移植模型，以验证活性提取物的功效并进一步阐明其细胞毒性机制。使用 NGS 和基因修饰技术阐明了调节蛋白。进行分子对接和 SwissADME 测定来评估小分子的药物相似性、药代动力学和药物化学相关特性。 Lobophytum crassum (LCE) 提取物表现出强大的广谱活性，对微管蛋白聚合具有显着抑制作用，并且对前列腺癌细胞显示出较低的 IC50 值。流式细胞术和蛋白质印迹分析表明，LCE 诱导细胞凋亡，凋亡蛋白裂解的 caspase-3 表达增加以及早期和晚期凋亡细胞群的表达增加证明了这一点。在异种移植肿瘤实验中，LCE显着抑制肿瘤生长并减少肿瘤体积（PC3：43.9％；Du145：49.2％）和重量（PC3：48.8％；Du145：7.8％）。此外，LCE 抑制前列腺癌细胞迁移和侵袭，上调上皮标记物 E-钙粘蛋白并抑制 EMT 相关蛋白。此外，LCE 有效减弱 PC3 和 Du145 细胞中 TGF-β 诱导的 EMT。生物活性引导的分馏和SwissADME验证证实，LCE的主要成分13-乙酰氧基sarcocrassolide (13-AC)在抗癌药物的开发方面具有更大的潜力。

目前的研究采用了 7,12-二甲基苯并(a)蒽 (DMBA) 诱导乳腺癌的动物模型。雌激素受体阳性人乳腺癌细胞系（MCF-7）用于体外分析。结合基于网络药理学的方法来评估螺旋藻 (SP) 提取物的抗癌特性并了解其分子机制。结果表明，施用1g/kg的SP通过提高过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的水平，同时降低丙二醛（MDA）和蛋白质羰基的水平来增加抗氧化活性。组织学检查显示，SP 保护的动物肿瘤发生率降低、雌激素受体表达降低、细胞增殖抑制、细胞凋亡促进。此外，SP 破坏了 MCF-7 细胞周期的 G2/M 期，诱导细胞凋亡和活性氧 (ROS) 积累。它还通过上调细胞色素 c、Bax、caspase-8、caspase-9 和 caspase-7 蛋白，同时下调 Bcl-2 的产生来增强 MCF-7 细胞的内在凋亡。 SP 的 LC-MS/MS 研究中鉴定出的主要化合物是肉桂酸、桧木素、戊酸和 α-亚麻酸的 7-羟基香豆素衍生物。这些物质专门针对三种重要的蛋白质：ERK1/2 MAPK、PI3K 蛋白激酶 B (AKT) 和表皮生长因子受体 (EGFR)。网络分析和分子对接表明 SP 和这些蛋白质之间存在显着的结合亲和力。蛋白质印迹分析证实了这一点，显示 SP 给药后 p-EGFR、p-ERK1/2 和 p-AKT 的蛋白水平降低。最后据报道，SP 通过调节 PI3K/AKT/EGFR 和 MAPK 信号通路来抑制 MCF-7 细胞生长并诱导细胞凋亡，表明 EGFR 作为 SP 在乳腺癌 (BC) 治疗中的潜在靶点。

药物-靶点相互作用（DTI）在药物重新利用和阐明药物作用机制中发挥着关键作用。虽然单靶点药物已在临床上取得成功，但它们对癌症等复杂疾病的疗效往往有限，其发展和治疗取决于多种生物过程。因此，在寻求有效且安全的癌症和其他适应症治疗方法时，全面了解主要、次要甚至非活性靶点变得至关重要。人类蛋白质组提供了一千多个可药物靶标，但大多数 FDA 批准的药物仅与这些靶标中的一小部分结合。这项研究引入了一种基于注意力的方法（称为 MMAtt-DTA）来预测人类蛋白质的药物靶标生物活性七个超家族内。我们仔细检查了九个不同的描述符集，以确定用于预测新型 DTI 的最佳签名描述符。我们的测试结果表明，七个总科中有六个的 Spearman 相关性超过 0.72 (P< 0.001)。该方法优于十四种最先进的机器学习、深度学习和基于图形的方法，并且在使用独立的生物活性数据源进行测试时，大多数目标超家族保持了相对较高的性能。我们通过计算验证了来自 ChEMBL-V33 的 185,676 个药物靶点对，这些药物靶点对在模型训练期间无法获得，对于大多数超家族而言，实现了 Spearman 相关性大于 0.57 (P<0.001) 的合理性能。这强调了所提出的预测新型 DTI 方法的稳健性。最后，我们应用我们的方法来预测 ChEMBL-V33 中 3,492 个已批准分子中缺失的生物活性，为推进药物机制发现和重新利用现有药物用于新适应症提供了宝贵的工具。https://github.com/AronSchulman/MMAtt-DTA。补充数据可在生物信息学在线获取。© 作者 2024。由牛津大学出版社出版。