在非小细胞肺癌患者中，循环特定细胞因子的基线水平是否与免疫检查点抑制（ICB）治疗的疗效有关仍未知。本研究收集了两个独立的、前瞻性的、多中心队列在ICB开始治疗之前的血清样本。共检测20种细胞因子，并通过接收者操作特征曲线分析确定截断值以预测非持久的益处。评估每个二分的细胞因子状态与生存结果之间的关联。在发现队列（阿特伯珠单抗队列；N = 81）中，根据IL-6（对数秩检验，P = 0.0014）、IL-15（P = 0.00011）、MCP-1（P = 0.013）、MIP-1β（P = 0.0035）和PDGF-AB/BB（P = 0.016）水平的差异，进展无瘤生存期（PFS）有显着性差异。其中，IL-6和IL-15水平在验证队列（尼伏单抗队列，N = 139）中也在PFS（对数秩检验，IL-6 P = 0.011，IL-15 P = 0.00065）和总生存期（OS；IL-6 P = 3.3E-6，IL-15 P = 0.0022）中具有显着的预后性。在合并队列中，IL-6高和IL-15高被确定为PFS和OS的独立不良预后因素。合并评估循环IL-6和IL-15水平的状态将患者生存结果分为三个不同的组，包括PFS和OS。总之，在基线时对循环IL-6和IL-15水平的联合评估提供了有价值的信息，以分层非小细胞肺癌患者接受ICB治疗的临床结果。需要进一步研究以解密这一发现的机制基础。©2023年。作者独家许可授权Springer-Verlag GmbH Germany，Springer Nature的一部分。

免疫系统的主要任务是保护免受传染性病原体的侵害，通过识别和抵消环境中的有害物质来维持自身稳态，以及监测病理性，例如肿瘤组织的变化。它通过天然免疫和适应性免疫系统的细胞和体液成分之间的复杂相互作用来完成这些任务。本综述文章重点讨论了B和T淋巴细胞在适应性免疫携带者中自我与非我识别的核心问题。在骨髓中淋巴细胞成熟期间，通过体细胞重组随机产生了大量的淋巴细胞受体库，其整体具有识别任何外来抗原的能力。为了降低可能由于进化保守的结构基序在自身和外来抗原中产生自身免疫攻击的内在风险，适应性免疫系统必须提供冗余机制（克隆删除，无反应，静止和抑制）来消除或失活表达高亲和力自身抗原受体的淋巴细胞。因此，通过感染，分子模仿，破坏的凋亡调节，通过后翻译修饰改变“自体”以及转录因子和信号组分的遗传变化等方式提供共刺激信号，可以降低潜在自身反应性的无反应性T细胞的激活门槛，从而导致自身耐受性的破坏和发病性自身免疫病的诱导。©2023年作者，独家授权给施普林格·梅迪欣出版社股份有限公司，施普林格·自然集团的一部分。

晚期结直肠癌（CRC）的治疗取决于正确选择个性化策略。HAMLET（致癌细胞致死的人类α-乳白蛋白）是一种天然的蛋白脂复合物，可能成为一种新型的癌症预防和治疗候选物。我们的目的是研究HAMLET对不同KRAS /BRAF突变状态的CRC细胞的存活率、死亡途径和线粒体生物能的影响。我们使用HAMLET处理了三个细胞系（Caco-2、LoVo、WiDr），评估细胞代谢活性和存活率、流式细胞术中的凋亡和坏死细胞、促凋亡和抗凋亡基因以及蛋白质表达。线粒体呼吸（氧消耗）速率通过高分辨率呼吸测定系统Oxygraph-2k进行记录。HAMLET复合物对所有调查的CRC细胞系都具有细胞毒性，且这种作用是不可逆的。流式细胞术表明，HAMLET诱导坏死性细胞死亡，同时略微增加了凋亡细胞的比例。 WiDr细胞的代谢、克隆形成、坏死/凋亡水平和线粒体呼吸明显受到的影响要小于其他细胞。HAMLET以剂量依赖方式对人类CRC细胞表现出不可逆的细胞毒性，导致坏死性细胞死亡并抑制外部凋亡途径。BRAF突变的细胞系比其他类型的细胞系更具有抗药性。HAMLET减少了Caco-2和LoVo细胞系的线粒体呼吸和ATP合成，但不影响WiDr细胞的呼吸。癌细胞经HAMLET预处理对线粒体外膜和内膜通透性没有影响。 ©2023年。作者（们）。

淋巴减灭化疗（LD）已成为儿童/成人B细胞恶性肿瘤异种抗原受体T细胞（CAR）疗效的关键决定因素。临床试验证明了氟达拉滨/环磷酰胺（Flu/Cy）方案的优越性，从而采用了Flu/Cy作为CAR前LD的标准。在全球氟达拉滨短缺的情况下，考虑替代方案是及时的，但是有限的临床数据存在，特别是在儿科B-ALL CAR环境中。苯达莫司汀已在成人淋巴瘤的CD19-CAR前作为有效的LD使用。尽管在儿科CAR环境中的使用有限，但在儿童霍奇金病中已经建立了耐受性。克拉屈巴因是一种嘌呤核苷类似物，与氟达拉滨具有重叠的机制，但在前期白血病设置中毒性较高，因此在作为LD前CAR使用时应谨慎。我们回顾使用苯达莫司汀和克拉屈巴因的经验，作为考虑作为儿童B-ALL的氟达拉滨替代方案的资源。 © 2023年。作者（s）独家许可Springer Science+Business Media，LLC的一部分，属于Springer Nature。

环形RNA（circRNAs）是非编码RNA。越来越多的证据表明，circRNAs在人类生物过程中，特别是在肿瘤发生和发展中发挥着关键作用。然而，circRNAs在肝细胞癌（HCC）中的作用机制仍不清楚。利用生物信息学工具和RT-qPCR识别circDHPR（一种来自二氢叶酸还原酶（DHPR）基因组的circRNA）在HCC和癌旁组织中的作用。采用Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型分析circDHPR表达与患者预后之间的相关性。利用慢病毒载体建立稳定的circDHPR过表达细胞。体内外研究表明，circDHPR会影响肿瘤的增殖和转移。机理试验包括：西方印迹、免疫组织化学、双荧光素酶报告基因实验、原位杂交和RNA免疫共沉淀等，证明circDHPR的分子机制。circDHPR在HCC中表达下降，低circDHPR表达与低总生存率和无疾病生存率相关。circDHPR的过表达抑制了体内外的肿瘤生长和转移。进一步系统的研究表明，circDHPR可以结合miR-3194-5p（RASGEF1B上游调节因子），这种内源性竞争抑制了miR-3194-5p的沉默效应。我们证实，通过吸附miR-3194-5p并上调RASGEF1B的表达，circDHPR能够抑制HCC的生长和转移，RASGEF1B也被认为是Ras/MAPK信号通路的抑制剂。异常的circDHPR表达会导致细胞增殖的无法控制、肿瘤发生和转移。circDHPR可以作为HCC的生物标志物和治疗靶点。© 2023.Springer Nature Switzerland AG.

目前尚不清楚，哪些伴随出血性休克的重伤患者最可能从1:1:1和1:1:2（血浆：血小板：红细胞）复苏策略中受益。通过鉴定创伤分子内分型，可以揭示出对各种复苏策略有差异治疗反应的患者亚组。为了从分子数据中派生创伤内分型（TE），并确定这些内分型是否与死亡率以及1:1:1和1:1:2复苏策略的差异治疗反应相关，本研究是对实际的、随机分配的、最佳血小板和血浆比率（PROPPR）临床试验的二次分析，研究对象是来自12个北美创伤中心的重伤个体。研究数据分析是在2021年8月2日至2022年10月25日期间进行的。通过对抵达医院时采集的血浆生物标记物进行K均值聚类，找出的创伤内分型。利用多元相对风险（RR）回归调整年龄、性别、创伤中心、创伤机制和创伤严重度评分（ISS），检验TE与30天死亡率之间的关联性。采用RR回归模型评估输血策略的差异治疗反应，该模型包括内分型与治疗组乘积相互作用项，调整年龄、性别、创伤中心、创伤机制和ISS。本研究分析的对象是来自PROPPR试验参与者的478名患者（中位数[IQR]年龄，34.5 [25-51]岁；男性384名[80%]）。 发现了一个在K均值聚类中具有最佳性能的双类模型。TE-1（n = 270）的特点是炎性生物标志物（如白细胞介素8和肿瘤坏死因子α）浓度更高，与TE-2（n = 208）相比，30天死亡率显著增加。治疗组和TE之间存在显著的30天死亡率相互作用。1:1:2治疗的TE-1死亡率为28.6%，而1:1:1治疗的死亡率为32.6%；1:1:2治疗的TE-2死亡率为24.5%，而1:1:1治疗的死亡率为7.3%（交互作用P = 0.001）。本研究的二次分析结果表明，在医院抵达时从血浆生物标志物派生的内分型与创伤患者对1:1:1和1:1:2复苏策略的治疗反应有差异。这些发现支持了危重创伤人群分子异质性的概念，并为为高风险不良结果的患者量身定制治疗提供了启示。

婴幼儿中KMT2A重排的急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种侵袭性疾病，三年事件自由生存率不到40％。大多数复发发生在治疗期间，其中三分之二在诊断后的一年内发生，90％在诊断后的两年内发生。尽管化疗强度增加，近几十年来的结果并没有改善。我们对连结CD19的双特异性 T 細胞聯合剂分子 blinatumomab在婴幼儿KMT2A重排的ALL的安全性和有效性进行了研究。给予30名年龄小于1岁的新诊断KMT2A-rearranged ALL患者用于Interfant-06试验的化疗方案，并加入一次感应后的blinatumomab （每平方米体表面积15μg；28天连续输注）。主要终点是临床相关的毒副作用，即任何毒副作用可能或明确归因于blinatumomab并导致永久停止blinatumomab或死亡。用聚合酶链反应测量最小残余病（MRD）。收集有关不良事件的数据。与Interfant-06试验的历史对照数据进行比较。中位随访时间为26.3个月（范围3.9至48.2）。所有30名患者都接受了完整的blinatumomab课程。未发生符合主要终点定义的毒副作用。报告了10例严重不良事件（发热[4个事件]，感染[4个]，高血压[1个]和呕吐[1个]）。毒副作用概况与老年患者报告的相一致。在blinatumomab输注后，28名患者（93％）要么是MRD阴性（16名患者），要么在MRD水平很低（<5×10-4 [<5个白血病细胞/ 10,000个正常细胞]，12名患者）。所有继续化疗的患者在进一步治疗期间均成为MRD阴性。我们的研究中2年无病生存率为81.6％（95％置信区间 [CI]，60.8至92.0），而Interfant-06试验的相应值为49.4％（95％ CI，42.5至56.0）；总生存率的相应值为93.3％（95％ CI，75.9至98.3）和65.8％（95％ CI，58.9至71.8）。向Interfant-06化疗方案中添加blinatumomab似乎在新诊断的KMT2A重排的ALL婴儿中是安全的，并具有高的疗效水平，与Interfant-06试验的历史对照相比。（受 Princess Máxima Center 基金会和其他机构赞助；EudraCT号码，2016-004674-17。）版权所有© 2023 Massachusetts Medical Society。

非小细胞肺癌（NSCLC）是人类中最致命的肿瘤之一。免疫检查点抑制剂（ICIs）的免疫治疗革命性地改变了晚期疾病患者的治疗。肿瘤微环境条件，如缺氧和低 PH 值，可能会损害ICIs的有效性。我们报告了缺氧和酸性对A549和H1299 NSCLC细胞系中主要检查点分子PD-L1、CD80和CD47的表达水平的影响。缺氧诱导PD-L1蛋白和mRNA表达，抑制CD80 mRNA水平，并增强IFNβ蛋白表达。当细胞暴露于酸性条件时，反应相反。缺氧诱导CD47分子的蛋白和mRNA水平升高。结论是，缺氧和酸性是PD-L1和CD80免疫检查点分子表达的重要调节因子。酸性有助于抑制干扰素类型 I 通路。这些研究结果表明，缺氧和酸性通过直接影响癌细胞呈现免疫检查点分子和释放类型 I 干扰素的能力来支持癌细胞逃避免疫监视。针对缺氧和酸性可能会增强NSCLC中ICIs的活性。

核孔复合体（NPCs）介导核浆和细胞质之间的物质交换，在核酸和蛋白质分离成它们所需的区域中发挥着关键作用。最近冷冻电镜和其他研究对NPC的静态结构已相对明确。核孔复合物孔道中动态成分的功能作用，苯丙氨酰-甘氨酰（FG）重复富集核孔蛋白质，由于我们对高度动态蛋白质系统的了解有限，不太清楚。这些蛋白质形成“有限浓缩物”，与核运输因子（NTRs）相互作用并浓缩NTRs，为载荷提供促进核质转运。FG重复和NTRs之间的非常快速的开关速率支持极快的促进转运，接近于细胞质中大分子扩散的速率，而没有特定相互作用的复合物被熵排斥，尽管有关运输机理和FG重复行为的几个方面的细节仍有待解决。然而，正如本文所讨论的，新的技术方法结合更先进的建模方法有可能在不久的将来提供更好的NPC运输动态描述，潜在地在原子水平上。这样的进步有可能在理解NPC功能失调在癌症、衰老、病毒性疾病和神经退行性疾病中所起的作用方面带来重大好处。©2023作者。

转移癌症很难检测和治疗，并导致大多数与癌症相关的死亡。相对缺乏针对转移癌的治疗方案代表了一项重要的未满足临床需求。细胞外基质（ECM）在原发性和转移性肿瘤中均形成肿瘤微环境的主要组成部分，并且某些ECM蛋白可以在肿瘤中选择性地和丰富地表达。针对在转移癌中显示选择性丰度的ECM蛋白的纳米抗体具有作为成像和治疗载荷传递的潜力。在这里，我们描述了一种策略，使用作为免疫原的来自三阴性乳腺癌（TNBC）和结肠直肠癌（CRC）转移部位的整个ECM富集制剂，来开发针对人转移癌中表达的ECM蛋白的噬菌体展示库的方法。同时，基于LC-MS / MS的蛋白质组学用于定义由TNBC和CRC的转移体共享的转移相关ECM谱系，这一保守的ECM蛋白质组成分被选择性地升高在其他肿瘤中。作为概念的证明，针对来自这个谱系的一个例子蛋白质Tenascin-C（TNC），通过分离选择性和高亲和力的纳米抗体。已知TNC在许多肿瘤类型中丰富表达并在转移中发挥作用。TNC在患者的转移部位中丰富表达，并在来自数个原发性肿瘤类型的不同的转移部位中广泛表达。免疫PET / CT显示抗TNC纳米抗体以极高的特异性结合TNBC肿瘤和转移部位。我们建议，这样的针对肿瘤和转移的通用纳米抗体是传递治疗药物到肿瘤和转移ECM的有前途的癌症不可知工具。