铁过载性细胞死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖的非凋亡性细胞死亡形式，涉及各种疾病过程。机制上，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是一种氧化还原酶，能将脂质过氧化物转化为无害的脂肪醇，以保护细胞免受铁过载性细胞死亡的伤害。因此，靶向操纵GPX4可能代表一种有前途的策略，用于调节细胞氧化还原平衡和铁过载性细胞死亡。在本研究中，我们使用PROTAC策略设计、合成和评估了一系列基于RSL3的GPX4降解剂。系统研究了这些化合物与不同的E3连接酶配体、连接链长度和化学组成之间的结构活性关系。其中碳链连接剂和lenalidomide E3连接酶的R17化合物被选为在野生肿瘤细胞或耐药肿瘤细胞中，在纳摩尔水平降解GPX4蛋白的最有效的GPX4降解剂。我们还将R17的POI配体进行了优化，将氯乙酰胺替换为丙酰胺，以构建非共价GPX4降解剂NC-R17。这种非共价修饰导致了适度的GPX4降解活性，并代表了一种有前途的非共价GPX4 PROTACs开发策略。总的来说，我们筛选了一组GPX4降解剂，得到了具有优异蛋白质降解活性的化合物R17，并进一步优化得到了适度疗效的非共价降解剂NC-R17。这些结果为发现针对GPX4的新型抗肿瘤药物奠定了坚实基础，并为设计非共价GPX4 PROTACs提供了概念验证。© 2023 Elsevier Masson SAS。保留所有权利。

p21Cip1（p21）是一种通用的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，通过多种机制阻止细胞增殖和肿瘤生长。p21的表达在癌细胞中经常由于转录激活剂（如p53）的失去功能或蛋白质降解速率的增加而下调。为了寻找通过阻止p21泛素介导降解的小分子作为癌症药物研发的未来途径，我们使用细胞报告者试验筛选了一个化合物库，以检测p21的降解。这导致发现了苯二氮平系列的分子，这些分子可以在细胞中诱导p21的积累。使用一种化学蛋白质策略，我们确定了这种苯二氮平系列的化合物的细胞靶标为泛素结合酶UBCH10。我们展示了一种经过优化的苯二氮平类似物可以抑制UBCH10的泛素结合活性和前期促进复合物对底物的蛋白质降解。

四个新的Cu(I)化合物，通式为[Cu(PP)(LL)][BF4]，其中PP为膦配体(三苯基膦或1,2-二(二苯基膦基)乙烷(dppe))，LL为生物活性噻氨酰半胱氨酸配体(4-(甲基)-1-(5-硝基呋喃甲醛亚胺)噻氨酰半胱氨酸或4-(乙基)-1-(5-硝基呋喃甲醛亚胺)噻氨酰半胱氨酸)。采用经典分析和光谱方法对其进行了全面表征。在Trypanossoma cruzi 和两种人类癌细胞系(卵巢OVCAR3和前列腺PC3)中，进行了体外的抗锥虫和抗癌活性研究。为了测试其对寄生虫和癌细胞的选择性，还评估了它们对正常猴肾VERO和人皮肤成纤维细胞HDF细胞的细胞毒性。新的杂合配合物对T.cruzi和化疗耐药的前列腺癌PC3细胞的毒性过于那夫鸟嘌呤和顺铂这一类基准药物。这些化合物还显示出在OVCAR3细胞中高水平的细胞内渗透性，并且特别含有dppe膦配体的化合物，表现出通过凋亡机制激活细胞死亡的能力。另一方面，这些配合物诱导的ROS产生并不明显。©2023 Wiley-VCH GmbH。

常规血红木和嗜酸性染色（H＆E）病理切片照片从人类乳头瘤病毒相关口咽鳞状细胞癌（HPV + OpSCC）中包含丰富的预后信息。在本研究中，我们开发了一个高内容图像分析（HCIA）工作流来量化HPV + OpSCC患者的H＆E图像特征，以识别预后特征并预测患者预后。首先，我们开发了一个开源的HCIA工具，用于单个细胞分割和H＆E图像分类。随后，我们使用我们的HCIA工具分析了一组889张诊断性H＆E切片图像，这些切片来自具有有利（FO，n = 60）或不利（UO，n = 30）预后的HPV + OpSCC患者的回顾性队列。我们已经确定并测量了31个预后特征，这些特征在每个样本中都被量化，并用于训练神经网络（NN）模型来预测患者预后。单变量和多变量统计分析显示，FO患者和UO患者之间在31个和17个变量中分别具有显着差异（P <0.05）。在单个图像水平上，NN模型在测试集和验证集中识别FO和UO患者的总体准确率分别为72.5％和71.2％。考虑每个患者的10张图像时，NN模型的准确率在测试集中增加到86.7％。我们的开源H＆E分析工作流和预测模型确认了先前报告的预后特征，并确定了新的因素，其具有令人满意的准确性来预测HPV + OpSCC的预后。我们的工作支持在数字病理学中使用机器学习，以在常规诊断病理学中利用临床相关的特征，而不需要额外的生物标志物。版权所有©2023作者。 由Elsevier Ltd.出版。保留所有权利。

识别关键决定因素对于提高项目实施和在医疗组织中实现长期维持至关重要。多方利益相关者之间组织层次的复杂性和异构性可能会使我们对项目实施的理解变得复杂。我们描述了两种数据可视化方法，用于操作实施成功并整合和选择进一步分析的实施因素。我们使用了过程映射和矩阵热图的组合，以系统地综合和可视化来自9个医疗组织的66个利益相关者访谈的定性数据，以表征所有新诊断结肠和子宫内膜癌普遍肿瘤筛查程序，并了解背景因素对实施的影响。我们构建了可视化流程图来比较流程并对流程优化组件进行评分。我们还使用色彩编码的矩阵来使用实施研究一致性框架中的因素系统地编码、汇总和合并背景数据。将组合分数可视化为最终数据矩阵热图。我们创建了19幅流程图，以直观地表示每种方案的流程。流程图标识出以下差距和低效：方案不一致的执行、没有例行反射测试、正筛选后参照无一致性、没有数据跟踪的证据以及缺乏质量保证措施。这些障碍帮助我们定义了五个流程优化组件，并使用它们将程序优化量化为从0（无程序）到5（优化）的比例，表示程序实施和最佳维护的程度。最终数据矩阵热图中的组合分数显示出跨优化程序、非优化程序和无程序组织的背景因素模式。过程映射提供了一种有效的方法，以可视化的方式比较不同地点的病人流程、提供者互动以及处理差距和低效，从而通过优化分数测量实施成功。矩阵热图在数据可视化和合并方面证明了其有用性，从而产生了一个跨站点比较和选择相关CFIR因素的综述矩阵。结合这些工具，可以在进行正式巧合分析之前以系统和透明的方式了解复杂的组织异质性，介绍逐步方法来进行数据合并和因素选择。©2023年，作者。

老年人在术后需要高危ICU住院，但是很少有人知道这些住院对生活质量的影响。本研究的目的是评估非预期术后ICU住院对年龄较大、经历了高强度癌症手术并在出院后生存的患者的癌症症状负担的影响。我们对2007年至2017年在加拿大安大略省接受高强度癌症手术且在出院后生存的老年人（年龄≥70岁）进行了一项基于人群的队列研究。保留患者报告的身体、心理和情感症状的标准化工具——埃德蒙顿症状评估系统（ESAS），描述了手术后一年内的癌症症状负担。总体症状得分≥40表示中度至重度症状负担。使用修正的对数泊松分析来评估非预期术后ICU住院（与例行监测无关的住院）对术后一年内经历中度至重度症状负担的患者的影响，考虑到潜在混杂因素。然后，我们使用多变量广义线性混合模型对具有两个或更多ESAS评估的患者的症状轨迹进行建模。总症状得分的10分差异被认为具有临床意义。在16,560名患者（平均年龄76.5岁；43.4%女性）中，有1,503名（9.1%）非预期ICU住院。在考虑基线特征后，与没有非预期ICU住院的患者相比，有非预期ICU住院的患者更有可能经历中度至重度症状负担（RR 1.64，95% CI 1.31-2.05）。具体而言，在有预期ICU住院的患者中，经历中度至重度症状的平均概率从手术后第一个月的6.9%（95 CI 5.8-8.3%）到年末的3.2%（95% CI 0.9-11.7%）不等。在11,229名（67.8%）进行了多次ESAS评估的患者中，在整个一年中，具有和没有非预期ICU住院的患者之间的调整总分差异从2.0到5.7分不等（P<0.001）。虽然非预期ICU住院与经历中度至重度症状负担的可能性略微增加有关，但大多数患者在手术后一年内没有高的总体症状负担。这些发现支持在老年人进行重大手术后采取积极治疗的作用。 © 2023. The Author(s)。

虽然围绕恶性肿瘤患者所面临的污名、焦虑、抑郁和生活质量(QoL)方面开展了大量工作，但很少有研究去探究它们之间的关联。本研究探讨了污名、焦虑、抑郁和疾病不确定性对前列腺癌患者生活质量的影响。一项横断面研究在浙江大学医学院附属第一医院对263名被诊断为前列腺癌的患者进行了关于污名、焦虑、抑郁、生活质量和疾病不确定性的调查。主要的研究变量通过结构方程建模进行分析。焦虑和抑郁与生活质量显著负相关 (标准化回归系数 β=-0.312, 标准误差 S.E.=0.478, p<0.05)，这意味着报告更高焦虑程度的参与者生活质量会下降。污名与焦虑和抑郁(β=0.135, S.E.=0.203, p<0.001)以及疾病不确定性(β=0.126, S.E.=2.194, p<0.05)呈正相关。污名直接影响生活质量 (β=-0.209, S.E.=1.655, p<0.001)，但在第三变量(总体焦虑和抑郁)存在时，直接影响会减弱，因为间接影响会通过总体焦虑和抑郁这一变量出现，间接影响的大小为 -0.054。污名影响着焦虑和抑郁、疾病不确定性和生活质量等心理健康方面。医疗保健专业人员可以帮助患者缓解焦虑、抑郁和不确定的感觉，以改善生活质量。©2023. 作者。

内镜超声引导下细针穿刺活检（EUS-FNB）在胰胆管肿块组织诊断方面已多次取代细针穿刺。然而，对于诊断恶性肿瘤所需的最佳穿刺次数尚不清楚。我们旨在比较两种类型的FNB针头在检测恶性肿瘤方面的单次穿刺表现。共114名因固体胰胆管肿块而被推介进行EUS评估的患者进行随机分组，其中一组采用弗兰森针刺活检，另一组采用具有不对称切割面的三钩尖针刺活检。每个肿块采取四次FNB。两位不知道穿刺针类型的病理学家对标本进行了分析。根据FNB病理、手术或FNB后至少6个月的随访，最终诊断是否为恶性肿瘤。比较两组FNB诊断恶性肿瘤的敏感性。计算每个臂的每次穿刺后EUS-FNB检测到恶性肿瘤的累计敏感性。还比较了样本的其他特征，包括细胞性和含血量。在主要分析中，将被归为可疑的病变不被视作诊断性恶性肿瘤。其中98名患者（86％）最终被诊断为恶性肿瘤，16名患者（14％）患有良性疾病。用弗兰森针采用四次EUS-FNB检测到47名患者中的44名患有恶性肿瘤（敏感性为93.6％；95％置信区间[CI]：82.5％-98.7％），而用三钩尖针在51名患者中检测到50名患的恶性肿瘤（敏感性为98％；95％ CI：89.6％-99.9％）（P：0.35）。用弗兰森针进行两次FNB检测到91.5％的患者有恶性肿瘤（95％置信区间[CI]：79.6％- 97.6％），而用三钩尖针检测到90.2％的患有恶性肿瘤（95％CI：78.6％-96.7％）。在第三次穿刺时的累计敏感性分别为93.6％（95％CI：82.5％-98.6％）和96.1％（95％CI：86.5％-99.5％）。用弗兰森针收集的样本细胞密度显著高于用三钩尖针收集的样本（P <0.01）。然而，在样本血性方面，两种针头没有差别。在疑有胰胆管癌的患者中，弗兰森针与三钩尖针的诊断表现没有显著差异。但是，弗兰森针产生的标本细胞密度更高。在使用任一类型的针头时，检测到病变至少需要两次FNB，敏感性可达90％以上。gov编号：NCT04975620。版权所有©2023年美国胃肠内窥镜学会。Elsevier Inc.发表。保留所有权利。

Apatinib已被证明可在临床上增强晚期胃癌（GC）抗PD-1免疫疗法的效果。然而，GC免疫抑制的复杂性仍然是精准免疫疗法面临的挑战。在这里，我们对34,182个单个来自人源化小鼠模型的GC患者来源的异种移植细胞进行了转录组分析，这些患者接受了车辆、尼伏普、或尼伏普加阿帕替尼的治疗。值得注意的是，在细胞周期恶性上皮中过量表达的CXCL5，由抗PD-1免疫疗法引起并被联合阿帕替尼治疗阻断，被发现是肿瘤相关中性粒细胞（TAN）通过CXCL5 / CXCR2轴招募到肿瘤微环境中的关键驱动程序。我们进一步表明，原癌TAN签名与抗PD-1免疫治疗相关的进展性疾病和不良肿瘤预后相关。在细胞来源的异种移植模型中的分子和功能分析证实了靶向CXCL5 / CXCR2轴在抗PD-1免疫疗法期间具有正的体内治疗效果。总的来说，我们的研究阐明了抗PD-1免疫疗法中的GC免疫抑制局面，并强调了克服检查点免疫疗法抵抗的潜在目标。版权©2023 The Author(s). Elsevier Inc.保留所有权利。

引人注目的证据表明，白细胞线粒体DNA拷贝数（mtDNAcn）与多种恶性肿瘤的预后存在显著关联，且具有癌特异性。然而，白细胞mtDNAcn是否能够预测乳腺癌（BC）患者的临床结果尚未得到很好的研究。 本研究使用多重荧光竞争PCR原理的Multiplex AccuCopy™Kit测量661名BC患者外周血白细胞的mtDNA拷贝数。应用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险回归模型研究mtDNAcn与患者的浸润性无病生存期（iDFS）、远处无病生存期（DDFS）、乳腺癌专门生存期（BCSS）和总生存期（OS）的关系。 Cox比例风险回归模型还评估了可能的mtDNAcn-环境交互作用。白细胞mtDNA-CN较高的BC患者iDFS显著更差（5年iDFS：全面调整模型：HR = 1.433 [95％CI 1.038-1.978]，P = 0.028）。交互分析表明mtDNAcn与激素受体状态显著相关（调整后P值为相互作用：5年BCSS：0.028，5年OS：0.022），因此进一步分析主要在HR亚组中进行。多变量Cox回归分析表明，mtDNAcn是HR阳性患者BCSS和OS的独立预后因素（HR +：5年BCSS：调整HR（aHR）= 2.340 [95％CI 1.163-4.708]，P = 0.017和5年OS：aHR = 2.446 [95％CI 1.218-4.913]，P = 0.011）。本研究首次表明，白细胞mtDNA拷贝数可能会影响乳腺癌早期患者的预后结果，具体取决于中国女性的内在肿瘤亚型。©2023作者。