程序性死亡1 (PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)免疫检查点的封锁可增强多种癌症的抗肿瘤免疫治疗效果，但患者的反应率约为10%-40%。过氧化物酶体增殖物活化受体γ (PPARγ) 在调节细胞代谢、炎症、免疫和癌症进展方面发挥着重要作用，但PPARγ对癌细胞免疫逃避的机制仍不清楚。本研究通过临床分析发现，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，PPARγ表达与T细胞激活呈正相关。PPARγ缺乏通过抑制T细胞活性促进NSCLC的免疫逃逸，这与增加PD-L1蛋白水平相关。进一步的分析表明，PPARγ与其转录活性无关，降低了PD-L1的表达。PPARγ含有微管相关蛋白1A/1B轻链3 (LC3)互作区域基序，作为自噬受体，可以结合LC3，导致PD-L1在溶酶体中的分解，从而通过增加T细胞活性抑制NSCLC的肿瘤生长。这些发现表明，通过诱导PD-L1的自噬降解，PPARγ抑制了NSCLC的肿瘤免疫逃逸。 © 2023 The Authors. Cancer Science 由约翰威利爱子（澳大利亚）有限公司代表日本癌症协会发表。

研究和分析CXC趋化因子受体1/2（CXCR1/2）靶向抑制剂Reparixin与紫杉醇（Ara-C）联合作用对急性髓细胞白血病细胞恶性生物学行为的影响以及对CXCR家族表达的影响，同时探讨伴随的分子机制，为AML新的分子标记和靶向治疗提供科学依据和参考。将急性髓性白血病U937细胞分别处理不同浓度的Reparixin，Ara-C或二者联合，观察细胞形态学变化，用Wright-Giemsa染色检测细胞形态学变化，使用CCK-8法检测细胞增殖，Transwell室法检测细胞侵袭能力，集落形成试验检测细胞集落形成能力，荧光染料Hoechst 33258和Annexin V/PI双染流式细胞术检测细胞凋亡，使用单胺酸酐染色检测细胞自噬，使用Western blot检测细胞凋亡、自噬和相关信号通路蛋白的表达，使用实时荧光定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测CXCR家族的表达变化。Reparixin能够抑制U937细胞的增殖、侵袭、迁移和集落形成能力。与单药组相比，当U937细胞被Reparixin联合Ara-C干预时，恶性生物学行为（如增殖、侵袭和集落形成）显著降低，细胞凋亡和自噬水平显著增加（P<0.01）。经Reparixin与Ara-C干预U937细胞后，它可以上调促凋亡蛋白Bax的表达，显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，并且水解激活Caspase-3，从而诱导细胞凋亡。Reparixin与Ara-C能够上调U937细胞中的LC3Ⅱ和Beclin-1蛋白的表达，与单药或对照组相比，细胞中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比例显著上调（P<0.01）。单胺酸酐染色结果显示，绿色颗粒明显增加，出现大量碎裂细胞（P<0.01）。Reparixin与Ara-C可以显著抑制PI3K、AKT和NF-κB信号分子的磷酸化水平，通过抑制PI3K/AKT/NF-κB通路的激活抑制细胞的恶性生物学行为，诱导编程性细胞死亡。Ara-C干预U937细胞对CXCR家族的表达没有影响（P>0.05）。Reparixin单药干预U937细胞可以下调CXCR1、CXCR2和CXCR4 mRNA的表达（P<0.05），而CXCR2的表达下调幅度比对照组和其他CXCR更显著（P<0.01）。Reparixin和Ara-C联合干预时，下调的CXCR1和CXCR2水平比单药组更显著（P<0.01），而CXCR4和CXCR7 mRNA的相对表达与单药组相比没有显著差异（P>0.05）。Reparixin与Ara-C联合可以协同抑制U937细胞的恶性生物学行为，如增殖、侵袭、迁移和集落形成，诱导自噬和凋亡。其机制可能涉及影响Bcl-2家族蛋白的表达，下调CXCR家族蛋白的表达，同时抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路。

先前的研究发现，活化的CD8+ T细胞分泌升高的干扰素γ（IFN-γ）以触发肿瘤细胞的铁死亡。然而，由于在免疫抑制的肿瘤微环境中CD8+ T细胞分泌干扰素γ较少，因此IFN-γ介导的铁死亡在肿瘤细胞中仅能以较低水平诱导。最近的研究表明，锰离子可以激活环状鸟苷酸单磷酸腺苷酸合成酶/干扰素基因刺激器（cGAS-STING）途径并支持针对肿瘤的适应性免疫反应，增强肿瘤浸润性CD8+ T细胞的水平。因此，设计了肿瘤微环境响应的基于锰的纳米酶（Mn-based NEs），用于激活cGAS-STING途径以放大免疫驱动的铁死亡。这个多功能的全一体纳米平台是通过锰3+离子和3,3'-二硫基丙酸之间的配位简单而温和地合成的。经过细胞内传递后，Mn-based NEs的每个组分都发挥其功能。也就是说，谷胱甘肽通过二硫键-巯基交换和Mn3+ /Mn2+的氧化还原对被消耗，通过类Fenton反应产生羟基自由基（·OH）来引发铁死亡，Mn2+增强cGAS-STING活性以推动免疫驱动的铁死亡。此外，铁死亡放大了Mn2+诱导的免疫原性细胞死亡并启动了抗肿瘤免疫“闭环”，以及免疫驱动的铁死亡。值得注意的是，这种多功能纳米平台在杀死初级和远端肿瘤方面都非常有效。©2023 Wiley-VCH GmbH。

Ewing的肉瘤是一种高度恶性的儿童肿瘤，尽管经过了许多化疗方案的强化，但在过去的二十年中其疗效几乎没有改变。因此，寻找新的治疗选择是至关重要的。本研究旨在探讨联合抑制ATR和核糖核苷酸还原酶（RNR）这两个有前途的靶点在Ewing肉瘤细胞中的作用效果。通过细胞死亡、线粒体去极化和细胞周期分布的流式细胞术分析，以及通过caspase 3/7活性测定、免疫印迹和实时RT-PCR等方法，评估了ATR抑制剂VE821与RNR抑制剂triapine和didox的联合作用对三种具有不同TP53状态（WE-68、SK-ES-1、A673）的Ewing肉瘤细胞系的影响。通过组合指数分析评估了抑制剂之间的相互作用。单独应用ATR或RNR抑制剂产生轻度至中度的效果，而它们的联合使用则产生了强烈的协同作用。ATR和RNR抑制剂诱导协同细胞死亡，并协同诱导线粒体去极化、caspase 3/7活性和DNA断裂，表明细胞死亡的凋亡形式。所有影响都与功能性p53无关。此外，VE821与triapine的联合使用提高了p53水平，并在p53野生型Ewing肉瘤细胞中诱导p53靶基因表达（CDKN1A，BBC3）。我们的研究揭示了联合靶向ATR和RNR对Ewing肉瘤具有体外作用，并因此将ATR和RNR抑制剂的联合作为治疗这种难治性疾病的新策略进行体内探索。©2023作者。

在此，我们使用三吡啶基/苯基吡啶为辅助配体，以非对称的phpy为桥联配体，形成了一个异核双核配合物[ {(ppy)2IrIII}(μ-phpy){RuII(tpy)}](ClO4)2 {[1](ClO4)2}，这是一种前所未有的形成方式。 {[1](ClO4)2}中phpy配体的非对称结合模式(N∧N-∩-N∧N∧C-)由1H、13C、1H-1H相关谱(COSY)、高分辨质谱(HRMS)、单晶X射线衍射技术和溶液导电率测量来确定。理论研究表明，[1]2+的最高占据分子轨道(HOMO)和最低未占据分子轨道(LUMO)分别位于铱/ppy和phpy上。该配合物在450-575 nm范围内呈现出广阔的低能电荷转移(CT)带。时间相关密度泛函理论(TDDFT)分析表明这是金属到配体的电荷转移(MLCT)和配体到配体的电荷转移(LLCT)的混合，涉及到钌、铱和配体。配合物{[1](ClO4)2}在0.83 V和1.39 V分别呈现出RuIIIrIII/RuIIIIrIII-和RuIIIIrIII/RuIIIIrIV基于氧化的对偶体。该配合物表现出抗癌活性，并对人乳腺癌细胞具有选择性(IC50; MCF-7: 9.3 ± 1.2 μM、MDA-MB-231: 8.6 ± 1.2 μM)，优于正常乳腺细胞(MCF 10A: IC50 ≈ 21 ± 1.3 μM)。Western blot分析和荧光显微镜图像表明，联合凋亡和自噬导致了癌细胞死亡。

合成并表征了一种新的配体DFIP（2-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲啰啉）及其两个配合物铱（III）[Ir(ppy)2(DFIP)](PF6)（ppy = 2-苯基吡啶，Ir1）和铑（II）[Ru(bpy)2(DFIP)](PF6)2（bpy = 2,2'-联吡啶，Ru1）。通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物（MTT）方法测试了两个配合物对A549、BEL-7402、HepG2、SGC-7901、HCT116和正常LO2细胞的抗癌效果。Ir1在A549、BEL-7402、SGC-7901和HepG2上表现出高的细胞毒性活性，Ru1对A549、BEL-7402和SGC-7901细胞显示中等的抗癌活性。Ir1和Ru1对A549的IC50值分别为7.2 ± 0.1和22.6 ± 1.4 μM。研究了复合物Ir1和Ru1在线粒体中的定位、细胞内活性氧（ROS）水平的积累、线粒体膜电位（MMP）和细胞色素c（Cyt-C）的变化。通过流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期。使用共聚焦激光扫描显微镜检测Immunogenic cell death (ICD)对Ir1和Ru1在A549上的影响。通过Western Blotting检测凋亡相关蛋白的表达。Ir1和Ru1可以增加细胞内ROS水平和释放Cyt-C，降低MMP，导致A549细胞凋亡，并阻断A549细胞在G0/G1期。此外，复合物会降低聚苯乙烯-二醇酰辅酶A（PARP）、Caspase 3、Bcl-2（B细胞淋巴瘤-2）、PI3K（磷脂酰肌醇-3激酶）的表达并上调Bax的表达。所有这些发现表明，复合物通过Immunogenic cell death、凋亡和自噬诱导细胞死亡发挥抗癌效应。© 2023作者，独家授权生物无机化学学会（SBIC）。

坏死程序性死亡（Necroptosis）是一种受控的坏死形式，当细胞缺乏凋亡信号时可以被激活。DR家族配体和各种细胞内外刺激也可诱导坏死程序性死亡的激活。特异性的RIP1拮抗剂坏死素抑制剂可以通过抑制RIP1激酶来预防坏死程序性死亡，从而允许在DR配体存在的情况下细胞存活和扩展。此外，有越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNA）分子在细胞死亡过程中如凋亡、自噬、火山爆发和坏死程序性死亡方面发挥着重要作用。因此，这里旨在揭示参与坏死程序性死亡信号的调控和维持的lncRNA。为此，研究使用结肠癌细胞系HT-29和HCT-116。通过化学调节坏死程序性死亡信号，使用5-氟尿嘧啶、TNF-α和/或坏死素-1进行实验。通过实时荧光定量PCR测定基因表达水平。注意到，lncRNA P50相关COX-2非基因型RNA（PACER）在坏死程序性死亡诱导的结肠癌中受到抑制，而当坏死程序性死亡被抑制时，PACER的表达得到恢复。此外，HCT-116结肠癌细胞没有观察到明显的变化，因为这些细胞缺乏RIP3激酶的表达。总的来说，当前研究结果明确地表明，PACER在控制坏死程序性死亡的信号传递中具有关键的调节作用。值得注意的是，PACER的肿瘤促进作用可能是导致癌细胞缺乏坏死程序性死亡信号的原因。此外，RIP3激酶似乎是PACER相关坏死程序性死亡的必要成分。© 2023。作者（们），在Springer Nature B.V.独家许可下。

免疫检查点抑制剂（ICI）在临床上对癌症治疗有益。然而，ICI的反应只在部分患者中实现，并且有限反应的潜在机制尚不清楚。分析了160名接受抗编程细胞死亡蛋白-1（anti-PD-1）或抗编程死亡配体-1（anti-PD-L1）治疗的非小细胞肺癌患者，以了解对ICI反应的早期决定因素。观察到肿瘤和患者血浆中高水平的细胞内粘附分子-1（ICAM-1）与长期生存相关。进一步的鼠源性肿瘤模型的反向转录研究表明，可溶性ICAM-1（sICAM-1）是一种通过激活细胞毒性T细胞增加anti-PD-1疗效的关键分子。此外，肿瘤和血浆中的趋化因子（CXC基序）配体13（CXCL13）与ICAM-1水平和ICI疗效相关，提示CXCL13可能参与ICAM-1介导的抗肿瘤途径。在鼠模型中，使用sICAM-1单独和联合anti-PD-1可以增强anti-PD-1响应性肿瘤的抗肿瘤疗效。值得注意的是，在预临床研究中，sICAM-1和anti-PD-1的联合治疗将anti-PD-1抵抗性肿瘤转化为响应性肿瘤。这些发现为使用ICAM-1治疗癌症提供了新的免疫治疗策略。©2023 The Authors。由Wiley-VCH GmbH出版的Advanced Science。

在亚洲人群中缺乏真实世界的数据以调查免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗和联合治疗在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的差异是否基于吸烟状况。在本研究中，我们调查了吸烟状况与ICI治疗NSCLC患者疗效之间的相关性。这项多中心回顾性研究纳入了在2015年12月至2020年7月之间接受ICI治疗的复发性或转移性NSCLC患者。我们使用Fisher's精确检验分析了接受ICI单药治疗或联合治疗的患者的客观缓解率（ORR）以及基于吸烟状况进行的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并使用Kaplan-Meier方法、log-rank检验和Cox比例风险模型进行分析。共纳入了487名患者。在ICI单药治疗组中，非吸烟者的ORR显著低于吸烟者，PFS和OS显著缩短（10% vs. 26%，p=0.002；中位数：1.8 vs. 3.8个月，p<0.001；中位数：8.0 vs. 15.4个月，p=0.026）。在ICI联合治疗组中，非吸烟者的OS显著长于吸烟者（中位数：未达到vs. 26.3个月，p=0.045），非吸烟者和吸烟者之间的ORR和PFS没有显著差异（63% vs. 51%，p=0.43；中位数：10.2 vs. 9.2个月，p=0.81）。在接受ICI联合治疗的患者的多元分析中，“非吸烟者”状态与PFS（风险比（HR）=1.31；95%置信区间（CI）=0.70-2.45，p=0.40）和OS（HR=0.40；95% CI=0.14-1.13，p=0.083）没有显著关联。采用ICI单药治疗时，非吸烟者的疗效比吸烟者差，但采用ICI联合治疗时两者之间没有显著差异。版权所有 © 2023 International Institute of Anticancer Research (Dr. George J. Delinasios)。

免疫检查点抑制剂（ICIs）改善晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期生存率，需要强大的预测性生物标志物来选择响应者。该研究调查了DNA损伤修复（DDR）基因突变的最佳实施方式，以预测现实世界NSCLC患者对ICIs的反应。我们回顾性评估了55名进行靶向高通量测序和接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者。具有两个或更多DDR基因突变的患者被定义为DDR2阳性。患者的中位年龄为68岁（范围为44-82岁），其中48人（87.3％）为男性。17名患者（30.9％）表现出≥50％高的程序性死亡配体1（PD-L1）表达。10例患者（18.2％）接受ICI-化疗联合治疗作为一线治疗，38例患者（69.1％）接受ICI单药治疗作为二线以上治疗。14名患者（25.5％）为DDR2阳性。DDR2阳性或PD-L1≥50％的患者的客观缓解率为45.5％，而DDR2阴性和PD-L1<50％的患者的客观缓解率为11.1％（p= 0.007）。在PD-L1低表达亚组（<50％）中，DDR2阳性患者接受ICI治疗后的进展无病生存期（PFS）和总生存期（OS）均较DDR2阴性患者明显提高（PFS：5.8 vs。1.9个月，p=0.026，OS：14.4 vs. 7.2个月，p=0.078）。DDR2阳性患者或PD-L1≥50％的患者（24例，43.6％）与DDR2阴性和PD-L1<50％的患者相比，在接受ICI治疗后PFS和OS均有显着改善（PFS：4.4 vs. 1.9个月，p=0.006，OS：11.6 vs. 7.2个月，p=0.037）。DDR基因突变和PD-L1表达的双重生物标志物可提高对晚期NSCLC对ICIs的反应的预测能力。 版权所有©2023 International Institute of Anticancer Research（Dr. George J. Delinasios）。