肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

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膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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NicholasDWeber,Letic...

Rescue of infant progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 mice by repeated dosing of AAV gene therapy.

利用携带多药耐药蛋白3（MDR3）编码序列（AAV8-MDR3）的重组腺相关病毒（rAAV）载体进行基因治疗，是治疗儿童早期进展性家族性肝内胆汁淤积症3型（PFIC3）的潜在治愈疗法。然而，PFIC3最严重的患者应在检测后尽早接受治疗，以防止不可逆的肝纤维化最终导致肝移植或死亡。这对基于rAAV的基因治疗构成了挑战，因为随着肝细胞分裂，rAAV基因组的丢失预计会降低治疗效果，并且AAV特异性中和抗体的形成排除了再次给药。在这里，我们测试了在小儿PFIC3小鼠中重新给药的策略，同时仔细评估了其致癌性 - 这是围绕rAAV治疗的特别关注点。在2周龄时，共同给予依托拉孟耐受性纳米颗粒（ImmTOR）和A8-MDR3，2周后再次给予AAV8-MDR3。8个月后，评估长期治疗效果和安全性，特别注意rAAV治疗的潜在致癌性。与ImmTOR的共同给药减轻了rAAV特异性中和抗体的形成，并启用了AAV8-MDR3的有效第二次给药，导致疾病表型的稳定校正，包括胆汁磷脂含量的恢复和肝功能的健康状态，以及防止肝纤维化，肝脾肿大和胆囊结石。此外，有效的重复rAAV给药防止了在高度易于发展肝细胞癌的动物模型中出现肝细胞癌。这些结果为通过与ImmTOR的共同给药进行rAAV再次给药提供了有力的证据，因为它导致了儿科肝代谢障碍的长期治疗效果，包括预防肿瘤发生。对于固有性肝胆疾病的基因治疗的再次给药可能是必要的，因为在肝细胞分裂和更新期间效果会减退，特别是在儿童患者中，但这种方法可能带来长期肝癌风险。携带治疗基因的病毒载体在幼年小鼠中产生了持久的进展性家族性肝内胆汁淤积症3型治愈效果，并仅在第二次给药后降低了肝癌的风险。 ©2023作者。

Food & Function

TiantianZhang,Jianro...

Dietary sialic acids: distribution, structure, and functions.

Food & Function

唾液酸（Sias）是脊椎动物细胞表面超过50种不同结构的酸性糖，它们是唾液酸衍生物。它们作为细胞外糖脂和糖蛋白中糖基链的终止者。特别是，在细胞间和宿主-病原体相互作用中，Sias具有重要意义，并参与各种生物过程，包括神经发育，神经退行性疾病，受精和肿瘤迁移。然而，Sia也存在于我们的一些日常饮食中，特别是在共轭形式（唾液糖）中，如可食用的燕窝，红肉，乳汁，牛奶和鸡蛋中。其中，乳汁，尤其是初乳，含有高浓度的唾液酸寡糖。许多综述已经专注于Sia作为身体细胞组分的生理功能及其与疾病发生的关系。然而，通过饮食摄入Sias对人体健康产生重要影响，可能通过调节肠道菌群的组成和代谢。在本综述中，我们总结了特定唾液酸丰富饮食（包括人乳，牛乳，红肉和鸡蛋）的分布，结构和生物学功能。

Blood Cancer Journal

SiningLiu,XinyueZhan...

Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22) CAR T-cell therapy?

Blood Cancer Journal

CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗中显示出巨大成功。开发了串联和依次靶向CD19 / CD22双重靶向CAR T细胞疗法，以减少CD19阴性复发的可能性；然而，优越的策略仍不确定。本研究筛选了219名复发 / 难治性B-ALL患者，他们参加了CD19（NCT03919240）或CD19 / CD22 CAR T细胞治疗（NCT03614858）的临床试验。单一CD19，串联CD19 / CD22和依次CD19 / CD22组的完全缓解（CR）率分别为83.0％（122/147），98.0％（50/51）和95.2％（20/21）（单一CD19与串联CD19 / CD22比，P =0.006）。具有高危因素的患者在串联CD19 / CD22组中的CR率比单一CD19组更高（100.0％与82.4％，P =0.017）。串联CD19 / CD22 CAR T细胞疗法是CR率的多元分析中的重要有利因素之一。三组之间不良事件的发生率类似。CR患者的多元分析表明，低复发率、低肿瘤负荷、小残留病阴性CR和移植支架与更好的无白血病生存率独立相关。我们的研究结果表明，串联CD19 / CD22 CAR T细胞疗法获得了比CD19 CAR T细胞疗法更好的反应，并且与依次CD19 / CD22 CAR T细胞疗法有类似的反应。©2023. 作者。

Cell Death & Disease

XuewenYue,ZiLi,HengY...

Focused ultrasound ablation surgery for multiple breast fibroadenomas: pathological and follow-up results.

Cell Death & Disease

研究集中超声波消融手术（FUAS）治疗多个纤维腺瘤（FA）的组织病理学发现和随访结果。共纳入20名患者101个多发性FAs。FUAS消融一次后，有21个≥15.0mm的损伤在一周内手术切除进行病理组织学分析，包括2,3,5-三苯基四唑盐（TTC）染色，H&E染色，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）-黄酮酶染色，透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM）。其余80个病变在治疗后3、6和12个月进行随访。所有消融手术均成功完成。病理学结果表明FA的不可逆损伤已得到证实。TTC、H&E和NADH染色以及TEM / SEM分别证明肿瘤细胞死亡和肿瘤结构在毛、细胞和亚细胞水平上被破坏。 FUAS治疗后12个月的中位缩小率为66.4（43.6，89.5）％。FUAS治疗后的纤维腺瘤的病理学分析证明，FUAS可以有效地诱导FA不可逆性凝固性坏死，并且瘤体容积将随着随访逐渐缩小。 FUAS是治疗多个FA并获得良好产生的安全而有效的方法。要点这项研究是FUAS治疗后FA详细的组织病理学分析的第一项研究。 FUAS可以有效地诱导纤维腺瘤细胞的不可逆凝固性坏死。 FUAS消融多个纤维腺瘤是安全而有效的。

Cell Death & Disease

DanZhang,YihongZhang...

CHST2-mediated sulfation of MECA79 antigens is critical for breast cancer cell migration and metastasis.

Cell Death & Disease

“蜗牛”是一个被指示的转录抑制因子，在上皮-间充质转化（EMT）和转移中扮演关键角色。最近，许多基因可以通过稳定表达“蜗牛”在多个细胞系中诱导。然而，这些上调基因的生物学作用大多不清楚。本文报道了在多种乳腺癌细胞中诱导了编码关键GlcNAc硫酸化酶CHST2的基因。生物学上，CHST2减少导致抑制乳腺癌细胞的迁移和转移，而过表达CHST2则促进裸鼠的细胞迁移和肺转移。此外，MECA79抗原的表达水平升高，并用特定抗体阻断细胞表面的MECA79抗原可以覆盖CHST2上调介导的细胞迁移。此外，硫酸化抑制剂氯酸钠有效抑制了CHST2诱导的细胞迁移。总的来说，这些数据为乳腺癌进展和转移中的蜗牛/ CHST2 / MECA79轴的生物学提供了新的见解，以及诊断和治疗乳腺癌转移的潜在治疗策略。“©2023年作者（们）。”

Cell Death & Disease

LinFeng,RuxinDing,Xu...

BCR-ABL triggers a glucose-dependent survival program during leukemogenesis through the suppression of TXNIP.

Cell Death & Disease

伊马替尼在治疗慢性髓细胞白血病(CML)方面非常有效，但初始和获得的伊马替尼耐药性仍然是一大障碍。在BCR-ABL激酶区突变之外，CML耐酪氨酸激酶抑制剂的分子机制仍需要进一步研究。在这里，我们展示了硫氧还蛋白交互蛋白（TXNIP）是一种新颖的BCR-ABL靶基因。TXNIP的抑制是负责BCR-ABL触发的葡萄糖代谢重编程和线粒体稳态的原因。在机制上，Miz-1 / P300复合体通过识别TXNIP核心启动子区域，对TXNIP进行转录激活，并对由伊马替尼或BCR-ABL拟除的c-Myc进行响应。TXNIP的恢复增加了CML细胞对伊马替尼治疗的敏感性，并妨碍了伊马替尼耐药性CML细胞的存活，主要通过阻断糖酵解和葡萄糖氧化，导致线粒体功能障碍和ATP生产。特别是，TXNIP通过Fbw7依赖的c-Myc降解抑制了关键的糖酵解酶，如己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达。相应地，BCR-ABL抑制TXNIP为小鼠骨髓细胞转化提供了一种新的生存途径。TXNIP的敲除加速了BCR-ABL转化，而TXNIP的过表达抑制了这种转化。诱导TXNIP表达的药物与伊马替尼的联合治疗对于患者的CML细胞具有协同杀灭作用，并进一步延长了CML小鼠的生存期。因此，激活TXNIP代表了一种有效的CML治疗策略，可克服耐药性。 ©2023。作者

Cell Death & Disease

YangLi,ShimiaoZhu,Yu...

Post-transcriptional modification of m6A methylase METTL3 regulates ERK-induced androgen-deprived treatment resistance prostate cancer.

Cell Death & Disease

作为RNA最常见的修饰形式，N6-甲基腺苷（m6A）已经确认参与了各种癌症的发生和发展。然而，m6A与去势抵抗性前列腺癌（CRPC）之间的关系还没有得到充分研究。通过对患者癌组织进行m6A测序，我们发现CRPC中的总m6A水平比去势敏感型前列腺癌（CSPC）高。根据m6A测序数据分析，我们发现HRas原癌基因、GTP酶（HRAS）和有丝分裂原激活蛋白激酶激酶2（MEK2或MAP2K2）的m6A修饰水平在CRPC中有所提高。具体来说，组织微阵列分析和分子生物学实验证实，去势后m6A“写入器”METTL3的表达上调，通过激活ERK途径促进腺激素剥夺治疗（ADT）抗性、细胞增殖和侵袭等恶性表型。我们揭示了METTL3介导ERK磷酸化是通过稳定HRAS的转录和正调节MEK2的翻译来实现的。在本研究建立的耐恩扎鲁胺抗性（Enz-R）C4-2和LNCap细胞系（C4-2R、LNCapR）中，我们确认ERK途径受METTL3调节。我们还发现，利用反义寡核苷酸（ASO）靶向METTL3/ERK轴可以在体外和体内恢复Enzalutamide的耐药性。总之，METTL3通过调节ERK途径的重要基因转录的m6A水平，激活ERK途径，并诱导Enzalutamide抵抗性。©2023年作者。

Cell Death & Disease

AbhijithKuttanamkuzh...

Altered expression of anti-apoptotic protein Api5 affects breast tumorigenesis.

Cell Death & Disease

凋亡或程序性细胞死亡在维持稳态方面扮演着至关重要的角色，因此是一个严密调控的过程。凋亡信号的非正常调控可能会促进癌变。被称为凋亡抑制剂5（Api5）的抑制剂在癌症中上调。有趣的是，Api5被证明可以调节细胞凋亡和增殖。为了探究Api5在癌症发生发展中的确切功能意义，我们在此研究Api5在乳腺癌发生发展中的作用。首先，我们使用TCGA和GENT2数据集进行了基于计算机的分析，以了解乳腺癌患者中API5的表达模式，然后调查印度乳腺癌患者样本中的蛋白质表达情况。为了研究Api5在乳腺癌发生发展中的功能重要性，我们利用MCF10A三维乳腺小叶体系和改变Api5表达的恶性乳腺细胞的球体系来研究由于改变Api5表达而引起的各种表型和分子变化，利用体内肿瘤形成性研究来证实Api5在乳腺癌发生发展中的重要性。基于计算机的分析显示，乳腺癌患者中Api5转录本水平升高，与预后不良相关。在非肿瘤性乳腺小叶体系中过表达Api5导致增加增殖，细胞表现出部分上皮-间充质转化-like 表型，具有更高的迁移潜力和细胞极性的紊乱。此外，在小叶体系发育过程中，Api5的影响通过FGF2激活的PDK1-Akt/cMYC信号和Ras-ERK通路的联合作用来介导。相反，Api5敲低抑制FGF2信号通路会导致减少增殖和乳腺癌细胞在体内肿瘤形成性降低。综上所述，我们的研究确定Api5是调节乳腺癌发生发展中多个事件，包括增殖和通过FGF2信号通路调节凋亡的中心参与者。©2023作者。

Cell Death & Disease

YiqingCai,XiaominChe...

Single-cell transcriptome analysis profiles the expression features of TMEM173 in BM cells of high-risk B-cell acute lymphoblastic leukemia.

Cell Death & Disease

作为I型干扰素（IFN）反应的重要调节因子，TMEM173参与免疫调节和细胞死亡诱导。最近的研究表明，激活TMEM173被认为是癌症免疫治疗的一种有前途的策略。然而，TMEM173在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中的转录组特征尚不清楚。采用定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）和蛋白免疫印迹（WB）技术，确定了外周血单个核细胞（PBMCs）中TMEM173的mRNA和蛋白水平。采用Sanger测序评估了TMEM173的突变状态。进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，探索了不同类型的骨髓（BM）细胞中TMEM173的表达。B-ALL患者的PBMCs中TMEM173的mRNA和蛋白水平增加。此外，2名B-ALL患者的TMEM173序列中出现了移码突变。ScRNA-seq分析确定了高风险B-ALL患者BM中TMEM173的特定转录谱。具体来说，粒细胞、祖细胞、肥大细胞和类浆细胞树突状细胞（pDCs）中的TMEM173表达水平高于B细胞、T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和树突状细胞（DCs）。子集分析进一步揭示了TMEM173和火山喷发效应因子气孔素D（GSDMD）在异相B（pre-B）细胞中受到限制，这些细胞在B-ALL进展过程中表达核因子kappa-B（NF-κB）、CD19和Bruton酪氨酸激酶（BTK）等增殖特征。此外，TMEM173与B-ALL中NK细胞和DCs的功能激活相关。我们的发现为高风险B-ALL患者BM中TMEM173的转录特征提供了见解。针对特定细胞中TMEM173的靶向激活可能为B-ALL患者提供新的治疗策略。© 2023年作者。

Cell Death & Disease

ShengjinDou,LinZhang...

Adjuvant PD-1 antibody in recurrent, previously irradiated oral cavity cancer treated with salvage surgery.

Cell Death & Disease

在复发口腔癌（OCC）的救治手术后进行再次放射治疗的作用存在争议。我们评估了这一患者情况下辅助使用toripalimab（PD-1抗体）的疗效和安全性。在这个二期研究中，招募了经过救治手术的局部晚期既往受过放射治疗的OCC患者。患者每3周一次，持续12个月接受toripalimab 240mg的治疗，或与S-1口服合并使用4-6个疗程。主要终点为1年无进展生存率（PFS）。从2019年4月至2021年5月，共招募了20名患者。其中60%的患者有ENE或阳性切缘，80%在复发中被重新分期为IV期，80%之前接受过化疗治疗。对于CPS≥1的患者，1年PFS和总生存率（OS）分别为58.2%和93.8%，明显优于真实世界的对照组（P=0.001和0.019）。没有报告4-5级毒性反应，只有一名患者经历了3级免疫相关性肾上腺功能不足并停止治疗。CPS＜1、CPS 1-19和CPS≥20的患者1年PFS和OS显着不同（分别为P=0.011和0.017）。同时外周血B细胞比例也与6个月内的PD相关（P=0.044）。在复发、先前接受过放疗的OCC患者中，救治手术后辅助使用toripalimab或与S-1联合使用的PFS得到了改善，并且对于CPS较高和外周B细胞比例较高的患者观察到了良好的PFS。需要进一步进行随机试验。 © 2023作者。