人类起源识别复合物的最小亚单位hOrc6在DNA复制进程中起重要作用，同时在S期期间在错配修复中（MMR）发挥重要作用。然而，关于hOrc6如何调节DNA复制和DNA损伤响应的分子细节仍需阐明。Orc6水平会在特定类型的基因毒性压力下升高，并且在Thr229处被磷酸化，主要发生在S期期间，以应对氧化压力。包括MMR在内的许多修复途径介导氧化DNA损伤的修复。MMR缺陷与Lynch综合症有关，这会使患者易患许多癌症，包括结肠癌。Orc6水平已知会升高在结肠癌中。有趣的是，肿瘤细胞与相邻正常黏膜相比，显示出降低的hOrc6-Thr229磷酸化水平。此外，野生型和磷酸化死亡形式的Orc6表达升高会导致肿瘤形成能力增加，暗示在“检查点”信号缺失的情况下，细胞会不受限制地增殖。基于这些结果，我们提出，S期中DNA损伤诱导的hOrc6-pThr229磷酸化有助于ATR信号在S期中被激活，停滞叉的推进，并使修复因子组装起来以介导有效的修复，以预防肿瘤形成。我们的研究为hOrc6如何调节基因组稳定性提供了新的见解。

肿瘤突变负荷（TMB）是跨癌种预测免疫检查点PD-L1抗体治疗反应的重要生物标志物。目前，TruSight Oncology 500（TSO500）常规化检测TMB已在全球使用。三星医学中心在2019年至2021年期间在真实世界临床实践中，1744名癌症患者接受了TSO500检测，其中426名接受了PD-L1抗体治疗。分析了TMB与PD-L1抗体治疗的临床结果之间的相关性。应用数字空间定位技术（DSP）调查了高TMB（TMB-H）患者（n=8）的肿瘤免疫环境对PD-L1抗体治疗的影响。TMB-H（每兆碱基对应的突变数量≥10）的发生率为14.7％（n=257）。在TMB-H患者中，最常见的癌症类型是结直肠癌（n=108，42.0％），其次是胃癌（n=49，19.1％）、膀胱癌（n=21，8.2％）、胆管癌（n=21，8.2％）、非小细胞肺癌（n=17，6.6％）、黑色素瘤（n=8，3.1％）、胆囊癌（n=7，2.7％）和其他（n=26，10.1％）。TMB-H患者中抗PD-L1治疗的响应率与TMB低（TMB-L; <10突变/Mb）患者相比，在胃癌（71.4％ vs. 25.8％）、胆囊癌（50.0％ vs. 12.5％）、头颈癌（50.0％ vs. 11.1％）和黑色素瘤（71.4％ vs. 50.7％）中显著增加。对于TMB≥16突变/Mb的患者进行的进一步分析显示，与TMB-L患者相比，抗PD-L1治疗后的生存时间更长（未达到与418天之间，p=0.03）。TMB≥16突变/Mb的受益在与微卫星状态和PD-L1表达谱相结合时更为显著。在TMB-H患者中，对PD-L1治疗有反应的患者的肿瘤区域内有大量新活跃的免疫细胞。与非响应组相比，响应组的自然杀伤细胞（p=0.04）、细胞毒性T细胞（p<0.01）、记忆T细胞（p<0.01）、初记忆T细胞（p<0.01）以及与T细胞增殖有关的蛋白质（p<0.01）增加。相反，无反应组中消耗性T细胞和M2巨噬细胞计数增加。通过TSO500检测总体TMB状态的发生率为14.7％。 在真实世界的临床实践中，通过目标测序检测得出的TMB-H似乎能够预测对PD-L1抗体治疗的反应，尤其是在肿瘤区域富含更高比例的免疫细胞的患者中。©作者及其雇主（们）2023年。CC BY-NC下允许重新使用。不能进行商业再利用。由BMJ出版。

肿瘤相关巨噬细胞主要极化为M2表型，通过分泌各种细胞因子重塑肿瘤微环境并促进肿瘤进展。从前列腺癌（PCa）、正常前列腺和PCa患者淋巴结转移样本的组织微阵列中用Yin Yang 1 (YY1)和CD163染色。构建过表达YY1的转基因小鼠观察PCa肿瘤发生。此外，进行CRISPR-Cas9敲除、RNA测序、染色质免疫共沉淀（ChIP）测序和液-液相分离（LLPS）实验等，研究YY1在M2巨噬细胞和PCa肿瘤微环境中的作用和机制。YY1在PCa中的M2巨噬细胞中高表达，与较差的临床结果有关。过表达YY1的转基因小鼠中，浸润肿瘤的M2巨噬细胞比例增加。相反，抗肿瘤的T淋巴细胞的增殖和活性被抑制。使用基于M2巨噬细胞靶向肽修饰的脂质体载体靶向YY1，抑制PCa细胞肺转移，并与PD-1阻断共同产生协同的抗肿瘤效应。IL-4/STAT6途径调节YY1，YY1通过上调IL-6增加巨噬细胞诱导的PCa进展。此外，通过对M2巨噬细胞和THP-1进行H3K27ac-ChIP-seq，发现M2巨噬细胞极化期间获得了数千个增强子，这些M2特异性增强子富集于YY1 ChIP-seq信号中。此外，在M2巨噬细胞中，M2特异性IL-6增强子通过长程染色质互作与IL-6启动子上调IL-6表达。在M2巨噬细胞极化期间，YY1形成LLPS，其中p300、p65和CEBPB充当转录共因子。YY1复合物的相分离在M2巨噬细胞中通过促进IL-6增强子-启动子相互作用上调IL-6，从而增加PCa进展。©作者（或其雇主）2023年。在CC BY-NC许可下允许重新使用。不得商业再利用。由BMJ出版。

需要新的联合治疗方案以克服抗PD-1耐药性。Enadenotucirev是一种肿瘤选择性的血液稳定性腺病毒载体，在固体肿瘤的I期研究中展示了可以控制的安全性和增加肿瘤免疫细胞浸润的能力。我们对晚期/转移上皮癌患者进行了一项多中心I期研究，研究了静脉注射Enadenotucirev加nivolumab的治疗效果，这些患者对标准治疗没有反应。该研究的共同主要目标是评估Enadenotucirev加nivolumab的安全性/耐受性以及最大耐受剂量和/或最大可行剂量（MTD / MFD）。其他终点包括响应率、细胞因子反应和抗肿瘤免疫反应。总体上，治疗了51名重度预处理的患者，其中45 / 51（88％）患有结直肠癌（35/35名患者信息可用的微卫星不稳定型/微卫星稳定型），6/51（12％）患有头颈鳞癌。Enadenotucirev加nivolumab的MTD / MFD没有达到，最高剂量水平（1×1012 vp第1天；6×1012 vp第3天和第5天）被证明是可以承受的。总体而言，31/51（61％）患者经历了3-4级治疗新发不良事件（TEAE），最常见的是贫血（12％），输注相关反应（8％），低钠血症（6％）和大肠梗阻（6％）。有7（14％）名患者经历了与Enadenotucirev相关的TEAE，与Enadenotucirev相关的唯一的严重TEAE发生在> 1名患者中即输注相关反应（n = 2）。在47名纳入疗效分析的患者中，中位无进展生存期为1.6个月，客观反应率为2％（1个偏离应答10个月），45％的患者实现了疾病稳定。中位总生存期为16.0个月，12个月时69％的患者仍然活着。两名患者从约第15天开始出现Th1和相关细胞因子（IFNγ，IL-12p70，IL-17A）的持续增加，其中一人出现了部分反应。在14名具有匹配的癌前和癌后活检的患者中，12名患者肿瘤内CD8 + T细胞浸润增加，7名患者CD8 T细胞细胞溶解活性标记增加。静脉注射Enadenotucirev加nivolumab表现出可控的耐受性，鼓舞人心的总生存期并在晚期/转移上皮癌患者中诱导免疫细胞浸润和激活。正在进行一些研究，以探讨进一步重编程肿瘤微环境、表达免疫增强剂基因的Enadenotucirev下一代变体（T-SIGn载体）的疗效。NCT02636036。© 作者（或其雇主）2023年。经CC BY-NC许可重用。无商业再利用。由BMJ出版。

EZH2 是一种重要的表观遗传调控因子，与 SUZ12、EED 和 RbAp46/48 一起形成 PRC2 复合物。作为 PRC2 的关键催化亚基，EZH2 调节着组蛋白 H3K27 的三甲基化，从而促进染色质浓缩并抑制相关靶基因的转录。EZH2 的过度表达和突变严重影响肿瘤的增殖、侵袭和转移。目前，已经研制出了大量高度特异性的 EZH2 抑制剂，其中一些已经开始临床试验。本综述旨在提供 EZH2 抑制剂的分子机制概述，并突出反映近年来发表的专利文献中的研究进展，检索了 Web of Science、SCIFinder、WIPO、USPTO、EPO 和 CNIPA 数据库中的 EZH2 抑制剂和降解剂文献和专利。近年来，已经发现了多种结构差异性较大的 EZH2 抑制剂，包括 EZH2 可逆抑制剂、EZH2 不可逆抑制剂、基于 EZH2 的双重抑制剂和 EZH2 降解剂。尽管面临多重挑战，EZ的抑制剂为各种疾病的治疗，如癌症，提供了有前途的潜力。

错配修复（MMR）缺陷已被证实与复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）中的噻嗪嘧啶抗性和高突变性有关。然而，在没有MMR的情况下，噻嗪嘧啶诱导的DNA损伤修复机制仍不清楚。在这里，我们提供证据表明，碱基切除修复（BER）通路的DNA聚合酶β（POLB）在MMR缺陷ALL细胞的存活和噻嗪嘧啶抗性中起着关键作用。在这些具有侵袭性耐药ALL细胞中，POLB缺失和其抑制剂齐墩果酸（OA）处理通过增加细胞无环嘌呤/无嘧啶（AP）位点，DNA链断裂和细胞凋亡，与MMR缺陷产生合成致死效应。POLB缺失增加了耐药细胞对噻嗪嘧啶的敏感性，OA与噻嗪嘧啶在ALL细胞系、患者来源的异种移植细胞（PDX）和异种移植小鼠模型中协同杀死这些细胞。我们的发现表明了BER和POLB在修复MMR缺陷ALL细胞中噻嗪嘧啶诱导的DNA损伤中的作用，并暗示它们作为治疗侵袭性ALL进展的潜在靶点。©2023年。作者（们）独家授权Springer Nature Limited。

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种常染色体显性、单倍体不足和多系统障碍疾病，表现为咖啡牛奶斑块、虹膜里斯结节，甚至是外周神经系统或纤维肉瘤皮肤肿瘤。本研究招募了一位患有NF1疾病并在第一孕期发生自然流产的中国年轻女性。进行了全外显子测序（WES）、Sanger测序、短串联重复（STR）和共分离分析。结果发现，原发者中有一种新的、杂合的、去泛素化致病变异体（c.4963delA:p.Thr1656Glnfs*42），属自发的，是NF1基因的一个致病变异体。这种NF1基因的致病变异体产生了一个缩短的蛋白质，在C-端失去了超过三分之一的NF1蛋白质，包括CRAL-TRIO脂质结合域和核定位信号（NLS）的一半，因此导致病理性（ACMG标准：PVS1+PM2+PM2）。物种中NF1的保守性分析显示不同物种的高度保守性。不同人类组织中NF1 mRNA水平的分析显示组织特异性较低，可能影响多器官出现的其它症状或表型。此外，产前NF1基因诊断显示两个等位基因均为野生型。因此，这种NF1新变异体可能是这个家系NF1发病的原因，这将有助于该疾病的诊断、遗传咨询和临床管理。© 2023. The Author(s).

植物来源的未加工食品，尤其是全谷类食品，被认为是人类饮食中促进健康的成分。虽然大多数研究已知的效果源于它们的高纤维含量和低升糖指数，但是营养学家最近更加重视未受重视的酚类植物营养素的存在。在此回顾中，我们报道并讨论了3,5-二羟基苯甲酸（3,5-DHBA）的来源和生物活性方面的发现，它既是一种直接的膳食成分（例如在苹果中发现），更重要的是它是全谷类食品来源烷基间苯二酚（ARs）的关键代谢物。3,5-DHBA是HCAR1/GPR81受体的新型外源性激动剂。我们关注3,5-DHBA在神经系统中的HCAR1介导的效应、细胞干性的维持、癌变的调节以及对抗癌疗法的反应等方面的研究发现和讨论。出乎意料的是，恶性肿瘤利用HCAR1表达来感知3,5-DHBA以支持它们的生长。因此，有迫切需要全面确定全谷类来源的3,5-DHBA在抗癌疗法期间的作用及其通过其特定的HCAR1受体对身体重要器官的调节方面的贡献。我们在这里详细讨论了3,5-DHBA在人类生理和病理情况下的调节能力可能产生的后果。

新诊断癌症的患者携带急性缺血性卒中（AIS）的风险增加，这种风险因年龄、癌症类型、阶段和诊断时间而异。对于新诊断肿瘤的AIS患者是否代表与那些已知有活性恶性肿瘤的患者不同的一个明确子集仍不清楚。我们旨在估计新诊断癌症和已知有活性癌症患者的卒中率，并比较两组的人口统计学和临床特征、卒中机制和长期结果。使用ASTRAL注册表2003-2021年的数据，我们将已知有活性肿瘤的患者与新诊断癌症患者进行比较（在AIS住院期间或随后的12个月内识别出癌症）。不包括没有癌症历史和活性癌症轻微的患者。结果是3个月的修改Rankin量表（mRS）得分和12个月的死亡率和复发卒中率。我们使用多变量回归分析比较两组的结果，同时调整重要的预后变量。在6686名AIS患者中，362人（5.4％）患有活性癌症，其中102人（1.5％）被诊断为新诊断癌症。胃肠道和生殖泌尿系癌症是最常见的癌症类型。在所有活性癌症患者中，152例（42.5％）的AIS被归类为与癌症相关的，其中近一半的病例归因于高凝状态。在多变量分析中，与已知活性癌症的患者相比，新诊断癌症的患者具有较少的卒中前残疾（aOR 0.62，95％CI 0.44-0.86）和更少的既往卒中/ TIA事件（aOR 0.43，95％CI 0.21-0.88）。两组的3个月mRS评分相似（aOR 1.27，95％CI 0.65-2.49），并且主要是由新诊断的脑部转移（aOR 7.22，95％CI 1.49-43.17）和转移性癌症（aOR 2.19，95％CI 1.22-3.97）的存在所驱动的。在12个月时，与已知活性癌症患者相比，新诊断癌症患者的死亡风险更高（HR 2.11，95％CI 1.38-3.21），而复发卒中风险两组间相似（aHR 1.27，95％CI 0.67-2.43）。在近20年的全面机构注册表中，5.4％的AIS患者患有活性癌症，其中四分之一在索引卒中住院期间或之后12个月内被诊断出来。新诊断癌症的患者残疾程度和既往脑血管疾病较少，但1年后的死亡风险更高，而已知活性癌症患者则相反。© 2023美国神经学会。

抗免疫检查点分子的抗体通过抑制PD-1和PD-L1的结合来恢复T细胞功能，在多种人类癌症中已显示出治疗效果。然而，迄今为止，没有报道能识别猫PD-1或PD-L1的单克隆抗体，关于免疫检查点分子的表达及其作为治疗靶点的潜力仍存在许多未知。本研究开发出抗猫PD-1单克隆抗体(1A1-2)，并发现先前在我们实验室开发的抗犬PD-L1单克隆抗体(G11-6)与猫PD-L1交叉反应。两种抗体都可以体外抑制猫PD-1和猫PD-L1之间的相互作用。这些抑制性单克隆抗体增强了激活的猫外周血淋巴细胞(PBLs)中干扰素-γ (IFN-γ)的产生。此外，为了在猫中实现临床应用，我们通过将1A1-2克隆的可变区域与猫IgG1的恒定区域融合而生成了一个小鼠-猫嵌合mAb (ch-1A1-2)。Ch-1A1-2同样增强了激活的猫PBLs中的IFN-γ产生。从本研究中，1A1-2是第一个具有抑制猫PD-1和PD-L1相互作用能力的抗猫PD-1单克隆抗体，而嵌合抗体ch-1A1-2将成为治疗猫肿瘤的有益治疗抗体。©2023.作者。