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Stem Cell Research & Therapy
2023 Apr 24
DengWang,ChapingChen...
IL-1β Is an Androgen-Responsive Target in Macrophages for Immunotherapy of Prostate Cancer.
Stem Cell Research & Therapy
关注雄激素受体（AR）在推动前列腺癌（PCa）上皮细胞生长方面的中心转录因子作用已经越来越高。然而，我们对雄激素在PCa浸润免疫细胞中的作用以及雄激素剥夺治疗（ADT）——治疗晚期PCa的一线治疗方法，对PCa免疫微环境的影响的理解仍然有限。另一方面，免疫检查点阻断已经彻底改变了某些癌症类型的治疗方法，但由于免疫抑制环境，它在晚期PCa患者中没有任何益处。本研究报告显示，AR信号通路在PCa的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中被明显激活。AR在TAM中作为IL1B的转录抑制因子。ADT释放了AR对IL1B的抑制，从而导致TAM中IL-1β的过度表达和分泌。IL-1β诱导髓状造血源性抑制细胞（MDSCs）积聚，抑制细胞毒性T细胞的激活，从而导致免疫抑制的微环境。重要的是，联合ADT和免疫检查点抑制剂抗IL-1β抗体和抗PD-1抗体能够更强地对阉割后的PCa产生抗癌作用。因此，IL-1β是治疗晚期PCa的重要雄激素响应性免疫治疗靶点。©2023 Wiley-VCH GmbH出版的Advanced Science。
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Stem Cell Research & Therapy
2023
Sang-JinPark,DaeSeon...
Preclinical Evaluation of interferon-gamma primed human Wharton's jelly-derived mesenchymal stem cells.
Stem Cell Research & Therapy
人类间充质干细胞（MSCs）在许多免疫介导的疾病中作为细胞疗法的潜力一直受到研究。MSCs被认为是治疗顽固疾病最有前途的细胞治疗药物之一。最近，已经研究了预处理MSCs的方法，从而产生了具有增强临床应用潜力的细胞产品。干扰素γ（IFN-γ）预处理是目前一种用于增加MSCs治疗效力的方法。本研究确定了用于BALB/c-nu/nu雄性和雌性小鼠的IFN-γ预处理Wharton’s Jelly来源（WJ）MSC的全身毒性，肿瘤形成和生物分布。在多次剂量研究中，接受5×106个细胞/kg IFN-γ预处理MSC处理的小鼠未出现死亡或病理性病变。在肿瘤形成研究中，经皮下注射处理的小鼠中，一只示出肺支气管肺泡腺瘤，但对人特异性抗线粒体抗体检测为阴性，提示腺瘤为自发的小鼠起源。实时定量聚合酶链反应的生物分布研究表明，在28天内，IFN-γ预处理的MSC经全身清除。根据毒性，生物分布和肿瘤形成研究的结论，我们得出结论：在5×106个细胞/kg的剂量下，IFN-γ预处理的MSCs不会引起肿瘤形成和不良变化。
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Stem Cell Research & Therapy
2023 Apr 07
YutaTakase,KazutoFuj...
The 3D Culturing of Organoids from Murine Intestinal Crypts and a Single Stem Cell for Organoid Research.
Stem Cell Research & Therapy
目前，器官样培养是不同器官进行体外研究的重要工具。小鼠小肠隐窝可以形成器官样体，当在3D胞外基质中培养时，这种器官样体可以模拟肠上皮。器官样体由各种细胞类型组成，这些细胞类型完成各种肠道稳态功能。其中包括泛特细胞、肠内分泌细胞、肠上皮细胞、高尔基细胞和簇状细胞。将经充分确认的分子添加到培养基中以富集具有富含G蛋白偶联受体5的富勒氨酸重复的肠道干细胞（ISCs），并用于将分化驱动到特定细胞系；这些分子包括表皮生长因子、Noggin（一种骨形态发生蛋白）和R-spondin 1。此外，还详细介绍了通过单个促红细胞生成素产生的肝细胞受体B2（EphB2）阳性ISC生成器官样体的方案。在该方法文章中，描述了从组织中分离小肠隐窝和单个ISC以及确保高效建立器官样体的技术。
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Stem Cell Research & Therapy
2023 Apr 24
YingqiangFu,WeiDong,...
Targeting mitochondrial dynamics by AZD5363 in triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cell-derived spheres.
Stem Cell Research & Therapy
乳腺癌干细胞（BCSC）被认为在化疗耐药和乳腺癌复发方面有贡献。因此，在开发新的乳腺癌治疗策略中，BCSC代表了一个有前途的目标。近期，BCSC的线粒体动力学被强调为一种可用于针对BCSC的方法。在本研究中，构建了一个三维（3D）培养的乳腺癌干细胞球体模型。流式细胞术和共聚焦显微镜分析了线粒体动力学和功能。我们已经证明，FIS1和Mitofusin 1蛋白水平在BCSC中显著增加。此外，卡匹维斯替（AZD5363）的投与可以抑制BCSC中Mitofusin1的表达。我们使用MitoTracker柑橘红和附加素V双染色实验表明，AZD5363可以诱导BCSC凋亡。 CCK8实验调查了干细胞球对多柿欧文的敏感性，结果表明，AZD5363可以重新使BCSC对Doxo敏感。流式细胞术分析确定，Doxo诱导的BCSC中CD44和CD133的表达可以被AZD5363抑制。结合AZD536，Doxo诱导的BCSC凋亡显著增加。总之，我们的研究首次探索了AZD5363通过调节Mitofusin来靶向3D培养的干细胞球体（BCSC）中的线粒体动力学。© 2023. 作者（S）。
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Stem Cell Research & Therapy
2023 Apr 24
HassanDianat-Moghada...
LXR inhibitor SR9243-loaded immunoliposomes modulate lipid metabolism and stemness in colorectal cancer cells.
Stem Cell Research & Therapy
重新编程的代谢和活性干细胞特性有助于癌干细胞（CSCs）的存活和肿瘤发生。LXR信号途径调节不同癌症的代谢。有选择性的LXR抑制剂SR9243（SR）可以瞄准和根除非CSCs肿瘤细胞。CD133是实体瘤相关的CSCs中的一种干细胞标记物，伴随着活性脂质合成，抗CD133 mAb靶向脂质体药物递送系统有望提高药物内部化和提高贫水溶性药物治疗效果，例如SR。本研究开发了抗CD133 mAb靶向的免疫脂质体（ILipo），用于特异性地向MACS富集的CD133+ CSCs输送SR并诱导其功能作用。结果表明，平均尺寸为64.79 nm的ILipo可以最大比例地封装SR，并且细胞结合性研究显示阳离子ILipo和靶向CD133提供了CSCs的结合。另外，RhoB的FCM分析表明，相对于非靶向脂质体，ILipo摄取CD133+ CSCs的数量更多。在CD133+ CSCs中，ILipo-SR与自由SR和非靶向脂质体相比具有更显著的毒性。与Lipo-SR相比更高效的ILipo-SR改善了体外CD133+ CSCs的克隆形成能力降低、干细胞性和脂质合成降低，增强了ROS产生并诱导了细胞凋亡。我们的研究揭示了CD133和LXR的双重靶向似乎是瞄准呈现动态代谢和自我更新潜力的CD133+ CSCs的有前途的策略。©2023年。作者（s）独家许可给Springer Science+Business Media，LLC，Springer Nature的组成部分。
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Stem Cell Research & Therapy
2023
SunčicaKapor,SanjaMo...
Increase in Frequency of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Bone Marrow of Myeloproliferative Neoplasm: Potential Implications in Myelofibrosis.
Stem Cell Research & Therapy
费城阴性髓增殖性肿瘤（MPNs）是指造血干细胞克隆性疾病，其特征是骨髓中成熟髓系细胞的增殖和慢性炎症状态，影响恶性肿瘤的起始、进展和症状学。有三种主要实体，被定义为本质性血小板增多症（ET）、红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF），并按JAK2V617F、CALR或MPL突变进行遗传分类。在MPNs中，由于肿瘤细胞和非转化的免疫细胞产生炎性细胞因子的过度产生，慢性炎症可能会引发髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的生成和扩张，这对适应性免疫反应具有极大的影响。虽然外周血MDSC水平升高，但MPNs患者的骨髓中的频率尚不完全清楚。我们的结果表明，所有三种类型的MPNs恶性肿瘤的骨髓和外周血液中都有CD33 + HLA-DR- /低表型的总（T）-MDSC和多形核（PMN）-MDSC级别升高。然而，这些骨髓MDSC频率的增加与临床参数（如肝大，白细胞，血红蛋白或血小板水平）或JAK2和CALR突变没有相关性。此外，来自ET、PV和PMF患者的骨髓MDSC表现出免疫抑制功能，确定为T细胞增殖抑制。值得注意的是，PMF样品中发现了最高的T-MDSC和PMN-MDSC水平，并且MDSC频率的增加与骨髓纤维化程度密切相关。因此，这些数据共同表明，免疫抑制的MDSC人群在MPNs患者的骨髓中增加，并可能涉及形成纤维化微环境。© 2023年。作者（经Springer Nature Switzerland AG独家许可）
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JCI Insight
2023 Apr 24
ElliotDKramer,Stepha...
β-Catenin signaling in alveolar macrophages enhances lung metastasis through a TNF-dependent mechanism.
JCI Insight
恶性肿瘤相关死亡的主要原因是转移。尽管转移进展是由多种肿瘤内在机制驱动的，但人们越来越重视肿瘤微环境的肿瘤外因素特别是巨噬细胞的贡献，这与不良临床结果相关。巨噬细胞包括骨髓来源和组织驻留的种群。与骨髓来源的巨噬细胞相比，掌控组织驻留巨噬细胞（TRMs）的促转移活动的转录途径仍不清楚。肺泡巨噬细胞(AMs)是组织驻留种群，具有组织稳态和转移的关键作用。Wnt/β-catenin信号通路是癌症的标志，并被识别为感染中AMs的病理调节因素。我们检验了这个假设，即AMs中β-catenin的表达增强了实体肿瘤模型的转移。通过遗传β-catenin增益功能方法，我们证明：（a）AMs中增强的β-catenin增加了肺转移；（b）AMs的β-catenin活性驱动了一个失调的炎症程序，与Tnf表达强烈相关；（c）局部TNF-α阻断消除了这种转移结果。最后，β-catenin基因CTNNB1和TNF表达水平与肺癌患者的AMs呈正相关。总的来说，我们的发现揭示了AMs中的Wnt/β-catenin/TNF-α促转移轴，对于肿瘤对TNF-α抗肿瘤作用无效的潜在治疗意义。
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JCI Insight
2023 Apr 24
PuneethIyengar,Aakas...
Tumor loss-of-function mutations in STK11/LKB1 induce cachexia.
JCI Insight
癌性恶病质症（CC）是肌肉和脂肪组织浪费导致体重减轻的综合症，在实体瘤患者中观察到50％的发生率。CC的管理受到生物标志物的缺乏和驱动其表型的分子知识的限制。为了识别这些分子，我们将54个非小细胞肺癌（NSCLC）人类癌细胞系注入到免疫缺陷小鼠中，其中17个产生了明显的恶病质或非恶病质表型。全外显子测序发现，10个恶病质系中的8个，但没有非恶病质系，具有丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11 / LKB1）突变，一种调节营养传感器AMPK的调节因子。在人类NSCLC和小鼠结肠癌细胞系中沉默STK11 / LKB1，在免疫缺陷（人类NSCLC）和免疫功能（小鼠结肠癌）模型中，移植细胞后会导致体重下降的现象。此肿瘤浪费与肿瘤微环境的免疫细胞代谢程度的改变有关，从而导致局部mRNA表达和CC相关细胞因子的血清水平上升。对NSCLC患者循环肿瘤DNA的突变分析确定了STK11 / LKB1突变和癌症诊断时体重下降的89％一致性。当前数据提供证据，肿瘤STK11 / LKB1的功能丧失是CC的驱动因素，同时作为该浪费综合征的遗传生物标志物。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023
SuhaasRMandala,Alexi...
A Bioinformatics Assessment Indicating Better Outcomes With Breast Cancer Resident, Immunoglobulin CDR3-MMP2 Binding.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
V、D和J免疫球蛋白（IG）基因片段的重组导致氨基酸（AAs）在该位点的互补决定区3（CDR3）编码中有许多变化。因此，癌症患者可能对癌症蛋白酶，例如基质金属蛋白酶2（MMP2）具有不同程度的CDR3 AA结合特异性。在乳腺癌中，MMP2已被发现对转移起到贡献，并用作肿瘤分期的标记。因此，本报告评估了瘤体居民，患者特异性IG CDR3结合亲和力对癌症蛋白酶的假设，即更大的结合亲和力将与更好的预后相关。使用两个独立的生物信息学工具，我们评估了IG CDR3-MMP2结合亲和力在癌症基因组图谱乳腺癌（TCGA-BRCA）数据集中的分布。结果表明，CDR3-MMP2结合越好，生存概率越高。类似地，对于四个其他蛋白酶，包括卡朋蛋白酶-1和热降解酶，评估结果没有发现与生存概率的相关性。该研究符合患者IG-癌症蛋白酶相互作用可能影响结果的可能性，并引发了一个问题，即治疗性抗体靶向MMP2是否会降低乳腺癌介导的组织破坏和乳腺癌死亡率。版权所有©2023年，国际抗癌研究所（George J. Delinasios博士）。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023
JaroslavJuracek,Mari...
Combination of Urinary MiR-501 and MiR-335 With Current Clinical Diagnostic Parameters as Potential Predictive Factors of Prostate Biopsy Outcome.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
目前，前列腺癌（PCa）的检测基于前列腺特异性抗原（PSA）定量作为初始筛查，随后进行超声引导下经直肠活检。然而，假阴性活检的高发率通常导致不当的治疗。因此，新的分子生物标志物，如尿中的微小RNA（miRNAs），是重新定义PCa诊断的可能途径。在捷克玛萨里克纪念癌症研究所进行前列腺活检的356名患者（256例确认为前列腺癌，100例阴性前列腺活检），以及36名对照组受试者（健康对照组，良性前列腺增生症 - BPH）的尿样本被分为发现组和验证组进行分析。在发现阶段，使用QIAseq miRNA文库套件和NextSeq 500平台进行了小RNA测序。在独立验证阶段，通过RT-qPCR方法验证了鉴定到的miRNA候选者。使用小RNA测序方法，我们鉴定了12个尿液miRNAs在PCa患者和对照组之间明显异常。此外，独立验证显示了miR-501-3p和miR-335:miR-501比值区分PCa患者和阴性前列腺活检患者的能力。随后，将miR-335:miR-501比值与PSA和总前列腺体积（TPV）组合使用逻辑回归超过了单个参数的分析精度[曲线下面积（AUC）= 0.75，阳性预测值（PPV）= 0.85，阴性预测值（NPV）= 0.51]，并根据活检结果区分患者。将miR-335:miR-501比值与PSA和总前列腺体积组合能够识别阴性前列腺活检的患者，并有可能精简活检指征的决策制定。 版权所有 © 2023，国际抗癌研究所（George J. Delinasios博士），保留所有权利。
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